腦腫瘤僅占所有癌癥的1.4%。治療選擇和生存機(jī)會(huì)取決于腦腫瘤的類型。雖然化療、放療和神經(jīng)外科手術(shù)的進(jìn)展有助于提高腦腫瘤患者的生存率，但某些類型的惡性腫瘤，如高級(jí)別膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤，由于復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其預(yù)后仍很差。

盡管通過手術(shù)、放療和化療進(jìn)行了積極的治療，但許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤仍然無法治愈。腦腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)和抑制抗腫瘤免疫的能力，以及阻止大多數(shù)靶向藥物到達(dá)腫瘤部位的血腦屏障，是有效治療的重要障礙。然而，最近的臨床前和轉(zhuǎn)化研究表明，免疫細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞（下文簡(jiǎn)稱NK細(xì)胞），可能在對(duì)抗腦腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

NK細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，通過釋放破壞腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)來幫助對(duì)抗癌癥。臨床前研究表明，它們對(duì)腦腫瘤有效，在免疫療法治療腦腫瘤中的應(yīng)用前景廣闊。

腦腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞

在某些類型的腦腫瘤中，如腦膜瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、彌漫性橋腦膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤，NK細(xì)胞起著非常重要的作用。但是，當(dāng)這些腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，它們會(huì)釋放出阻止NK細(xì)胞正常工作的物質(zhì)，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、腺苷和髓系衍生抑制細(xì)胞，降低大腦中NK細(xì)胞的抗腫瘤毒性，使得癌細(xì)胞更容易生長(zhǎng)和擴(kuò)散，增加治療難度。在某些情況下，癌細(xì)胞甚至?xí)筃K細(xì)胞對(duì)抗人體自身的健康細(xì)胞。

當(dāng)腦瘤患者接受放療或化療后，腦腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞數(shù)量通常低于應(yīng)有水平，并且變得更弱。這使NK細(xì)胞更難對(duì)抗癌細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一些NK細(xì)胞比其它細(xì)胞更能對(duì)抗癌細(xì)胞。這些NK細(xì)胞有一種叫做CD16的受體，通過它的介導(dǎo)，觸發(fā)癌細(xì)胞的裂解?？茖W(xué)家們正在研究用這些NK細(xì)胞治療腦腫瘤的方法。

在腫瘤微環(huán)境中，由于缺氧應(yīng)激，NK細(xì)胞表達(dá)免疫抑制表型。但是，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果NK細(xì)胞在被放入腫瘤之前暴露在正常的氧氣中，它們可以更好地工作。還有一些物質(zhì)可以幫助NK細(xì)胞更好地工作，如缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1α）?？茖W(xué)家們也在研究如何把NK細(xì)胞用于過繼細(xì)胞治療。

NK細(xì)胞治療的臨床前進(jìn)展

科學(xué)家正致力于開發(fā)利用NK細(xì)胞治療腦腫瘤的新方法。一種方法是將NK細(xì)胞從體內(nèi)取出，并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行擴(kuò)增，然后把擴(kuò)增的NK細(xì)胞放回體內(nèi)，以對(duì)抗腫瘤。體外擴(kuò)增的NK細(xì)胞具有靶向體外髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞溶解能力。研究表明，它們可以在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物體內(nèi)殺死癌細(xì)胞。

另一種方法是使用病毒衍生的載體來遞送是一種短小的RNA分子，它可以選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞中的特定分子，使關(guān)鍵的內(nèi)在抑制性NK細(xì)胞分子SHP-1、Cbl-b和c-Cbl基因沉默，從而提高NK細(xì)胞活性，并殺死腫瘤。

研究人員使用了一種稱為日本血凝病毒包膜的病毒衍生載體，可以遞送靶向PD-L1表達(dá)的siRNA，已被證明可以激活NK細(xì)胞和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫。

除了這些方法外，研究人員還正在研究如何將NK細(xì)胞與其它治療方法相結(jié)合，如化療或放射治療。

一種方法是將NK細(xì)胞與化療藥物替莫唑胺結(jié)合。研究表明，這種組合可以增強(qiáng)替莫唑胺的作用，并克服膠質(zhì)瘤細(xì)胞系對(duì)藥物的耐藥性。

另一種方法涉及使用兩種天然化合物，白藜蘆醇和白介素2，以提高NK細(xì)胞的活性。這些化合物上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子c-Myb的表達(dá)來增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。研究表明，白藜蘆醇和白介素2的施用可以增加人和小鼠的NK細(xì)胞活性，從而抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

溶瘤病毒治療與NK細(xì)胞治療相結(jié)合可以產(chǎn)生協(xié)同的治療腦腫瘤的效果。例如，硼替佐米治療會(huì)誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化受體識(shí)別的應(yīng)激抗原，導(dǎo)致NK細(xì)胞釋放細(xì)胞溶解分子，從而破壞線粒體功能，導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡。

研究人員正在探索使用NK細(xì)胞來開發(fā)CAR療法。這些NK細(xì)胞可以來源于患者自身的細(xì)胞或細(xì)胞系，使其成為一種現(xiàn)成的治療方法，無論患者的免疫系統(tǒng)如何，都可以使用。與CAR-T療法相比，NK細(xì)胞顯示出有限的副作用，使其成為一個(gè)更靈活、更強(qiáng)大的平臺(tái)，可以開發(fā)針對(duì)腦腫瘤中特定抗原的治療方法，而不會(huì)引起同樣多的神經(jīng)毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征。

有30多個(gè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，這些試驗(yàn)使用來自不同來源的CAR-NK細(xì)胞來靶向不同類型的癌癥。盡管CAR-NK產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)有限，但有100多項(xiàng)臨床前研究在動(dòng)物模型中顯示出良好的療效。在臨床前試驗(yàn)中，CAR-NK細(xì)胞已顯示出對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并在動(dòng)物模型中提高了腫瘤控制和存活率。CAR-NK細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)為激活免疫系統(tǒng)、抑制CD73、抑制腺苷生成和抑制自噬，這些都有助于在臨床前模型中減少腫瘤大小。

NK細(xì)胞療法具有治療各種疾病的潛力，但其使用存在局限性。NK細(xì)胞只占體內(nèi)循環(huán)淋巴細(xì)胞的一小部分，要將其擴(kuò)展到足夠臨床應(yīng)用的程度可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。此外，用CAR構(gòu)建體修飾NK細(xì)胞比T細(xì)胞更困難，CAR-NK細(xì)胞的壽命可能更短。識(shí)別CAR-NK細(xì)胞的通用腫瘤抗原也具有挑戰(zhàn)性，血腦屏障限制了包括NK細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦。然而，腦腫瘤患者的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有所不同，通過腦室內(nèi)和/或鞘內(nèi)途徑局部輸送NK細(xì)胞治療劑有助于腫瘤覆蓋和NK細(xì)胞分布。

參考文獻(xiàn)：

Fares J, Davis Z B, Rechberger J S, et al. Advances in NK cell therapy for brain tumors[J]. npj Precision Oncology, 2023, 7(1): 17.