疫苗是幫助人類對(duì)抗傳染病的非常強(qiáng)大的工具。它們已被成功地用于控制許多疾病的傳播，甚至徹底根除天花?，F(xiàn)在，科學(xué)家們正在探索使用疫苗對(duì)抗腫瘤的可能性。

隨著腫瘤的生長(zhǎng)，它們會(huì)產(chǎn)生許多不同的突變，其中一些會(huì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生變化。這些突變的蛋白質(zhì)被稱為腫瘤新抗原。人體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別其中一些新抗原并利用它們來(lái)攻擊腫瘤?？茖W(xué)家們認(rèn)為，通過(guò)使用腫瘤新抗原制造疫苗，它們可以增強(qiáng)人體對(duì)抗癌癥的自然免疫反應(yīng)。

之前已有臨床試驗(yàn)使用由滅活腫瘤細(xì)胞制成的疫苗，但并未為患者提供足夠的益處。因此，需要更多的研究來(lái)提高這些疫苗的有效性。

最近，哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院干細(xì)胞和轉(zhuǎn)化免疫治療中心的 Khalid Shah 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)取得了令人振奮的突破。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中通過(guò)敲除癌癥細(xì)胞上的IFNAR1受體來(lái)增加兩種稱為IFN-β和GM-CSF的蛋白質(zhì)的表達(dá)。然后他們將經(jīng)過(guò)改造的腫瘤細(xì)胞注射回患有腫瘤的小鼠體內(nèi)。這些細(xì)胞能夠到達(dá)腫瘤并引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而顯著延長(zhǎng)小鼠的生存期。

科學(xué)家曾嘗試使用滅活的腫瘤細(xì)胞作為疫苗，但他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞無(wú)法找到體內(nèi)的腫瘤，也無(wú)法刺激免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。這意味著滅活腫瘤細(xì)胞疫苗的強(qiáng)度不足以在腫瘤部位產(chǎn)生免疫反應(yīng)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Khalid Shah的研究團(tuán)隊(duì)決定使用活的腫瘤細(xì)胞來(lái)制造疫苗。

改造腫瘤細(xì)胞

研究人員使用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (下文簡(jiǎn)稱GBM) ——一種高度惡性的腦癌作為他們研究的模型。他們改造了CT2A細(xì)胞系，使其分泌IFN-β和GM-CSF，它們可以改造腫瘤微環(huán)境并刺激免疫系統(tǒng)。他們還去除了腫瘤細(xì)胞上的IFNAR1受體，以避免損害健康細(xì)胞。改造后的細(xì)胞稱為ThTC。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，ThTC 細(xì)胞能夠殺死未改造的GBM細(xì)胞，這意味著THTC細(xì)胞分泌的IFN-β具有抗腫瘤作用。

殺滅腫瘤

研究人員想看看ThTC細(xì)胞是否可以對(duì)抗體內(nèi)的腫瘤，因此他們創(chuàng)建了一個(gè)帶有GBM腦腫瘤的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn)，接受ThTC免疫的小鼠大腦中沒(méi)有形成任何可見(jiàn)的腫瘤，也沒(méi)有一只小鼠死于腦瘤，表明ThTC細(xì)胞能夠直接對(duì)抗腫瘤并刺激免疫系統(tǒng)徹底清除它。

具有免疫記憶

為了查看小鼠是否具有免疫記憶，研究人員將腫瘤注射到它們大腦的另一側(cè)。如果小鼠能夠抵抗新腫瘤，則意味著它們具有免疫記憶。結(jié)果表明，用ThTC 治療的小鼠能夠完全消除新腫瘤。ThTC治療確實(shí)可以誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤的免疫記憶，具有治療癌癥的潛力。

臨床應(yīng)用

研究人員切除了接種GBM腫瘤的小鼠的腫瘤，然后用ThTC繼續(xù)治療，看看在接近臨床情況的狀態(tài)下THTC的治療價(jià)值。他們發(fā)現(xiàn)接受ThTC治療的小鼠腫瘤復(fù)發(fā)的幾率較低，壽命更長(zhǎng)，而在這些小鼠腫瘤部位也觀察到更多的免疫細(xì)胞。

改變腫瘤微環(huán)境

研究人員進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，以了解腫瘤中的遺傳物質(zhì)變化的情況。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)ThTC治療后，某些對(duì)免疫系統(tǒng)很重要的基因在腫瘤中被激活，包括Ⅰ型干擾素通路、抗原遞呈通路基因和免疫刺激性分子。這表明ThTC治療可以改變腫瘤微環(huán)境，從而有助于對(duì)抗癌癥。

治療不同類型的腫瘤

研究人員還在其它類型的腫瘤上測(cè)試了活腫瘤細(xì)胞疫苗，例如用于肺癌的 LLC-ThTC。他們發(fā)現(xiàn)該疫苗有效地減緩了肺癌的生長(zhǎng)并顯著提高了小鼠的存活率。當(dāng)他們將新的腫瘤注射到存活的小鼠體內(nèi)時(shí)，疫苗能夠再次清除腫瘤，證明ThTC具有治療不同類型腫瘤和預(yù)防轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的潛力。

在臨床環(huán)境中治療癌癥

為了解這些發(fā)現(xiàn)是否可用于人類，研究人員使用人類GBM細(xì)胞系制造hThTC1，并在人源化小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除腫瘤后，注射hThTC1可以有效阻止復(fù)發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，提高小鼠的存活率。這意味著 ThTC 有可能在臨床環(huán)境中用于治療癌癥。

總之，這項(xiàng)研究表明，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行改造以制造活的腫瘤細(xì)胞疫苗（例如 ThTC）具有治療癌癥的巨大潛力。這是癌癥治療中令人振奮的進(jìn)展，其應(yīng)用前景值得期待。

參考文獻(xiàn):

Chen K S, Reinshagen C, Van Schaik T A, et al. Bifunctional cancer cell–based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity[J]. Science translational medicine, 2023, 15(677): eabo4778.