你的大腦一直在走向癡呆，而“它”每天都在救你 環(huán)球科學(xué) 多年后，在迷糊和記憶的縫隙之間，我們可能會(huì)想起深?yuàn)W的腦科學(xué)中的一個(gè)小故事：一個(gè)小分子它叫AQP4，它因失誤長(zhǎng)了個(gè)“小尾巴”，但能幫助我們清洗大腦，避免我們走向癡呆。 你的大腦一直在走向癡呆，而“它”每天都在救你 環(huán)球科學(xué) 13小時(shí)前 來自北京環(huán)球科學(xué)官方賬號(hào) 關(guān)注 內(nèi)容圖片 圖片來源：Pixabay 多年后，在迷糊和記憶的縫隙之間，我們可能會(huì)想起深?yuàn)W的腦科學(xué)中的一個(gè)小故事：一個(gè)小分子它叫AQP4，它因失誤長(zhǎng)了個(gè)“小尾巴”，但能幫助我們清洗大腦，避免我們走向癡呆。 此刻開始閱讀這篇文章的你，腦細(xì)胞正在高效工作。與此同時(shí)，它們也在不斷產(chǎn)生有毒的蛋白質(zhì)等垃圾。不及時(shí)清理的話，這些垃圾很容易推積，并傷害脆弱的神經(jīng)元。從一些大腦相關(guān)疾病中，我們更能清晰地了解這些有毒物質(zhì)——β-淀粉樣蛋白、磷酸化的tau（和患阿爾茨海默病相關(guān)）以及α-突觸核蛋白（導(dǎo)致帕金森病的元兇之一）等等。 大腦中的垃圾 我們對(duì)β-淀粉樣蛋白會(huì)更熟悉一些，它是大腦中一種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，其聚合物與神經(jīng)元損傷、炎癥、記憶喪失以及阿爾茨海默病相關(guān)。不過，我們的大腦也不會(huì)任由它們聚集，每當(dāng)我們?nèi)胨瘯r(shí)，大腦就會(huì)對(duì)它們進(jìn)行清理。10年前，美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家Maiken Nedergaard的團(tuán)隊(duì)破解了一個(gè)困擾人類數(shù)十年的謎團(tuán)——為什么睡覺后，人會(huì)元?dú)鉂M滿，而睡眠不足的話，大腦會(huì)出現(xiàn)各種損傷？ 他們的研究發(fā)現(xiàn)了大腦中特有的排污系統(tǒng)——類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）。在自然睡眠或麻醉期間，大腦間質(zhì)的空間會(huì)增加60%，此時(shí)腦脊液會(huì)進(jìn)入腦間質(zhì)液中，而白天在腦間質(zhì)液中積累的有毒蛋白則會(huì)進(jìn)入腦脊液。這樣一來，腦脊液和腦間質(zhì)液產(chǎn)生了對(duì)流、交換，各種廢物或有毒的蛋白質(zhì)就會(huì)進(jìn)入腦脊液中，隨后被排出體外。交換發(fā)生在腦血管周圍的組織中，腦脊液沿著動(dòng)脈流入，而腦間質(zhì)液沿靜脈排出——如此就構(gòu)成了一個(gè)類淋巴系統(tǒng)。 人類睡著的時(shí)候，β-淀粉樣蛋白清除的速度大約是清醒時(shí)的2倍。除了清理大腦，這個(gè)過程還能促進(jìn)腦中損傷區(qū)域的修復(fù)。（更多細(xì)節(jié)詳見：熬夜，正讓無數(shù)人走在變傻的邊緣——Science論文說的） 而這些重要功能的實(shí)現(xiàn)，都離不開一種細(xì)胞。它們叫做星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte），是腦血管周圍一種關(guān)鍵的細(xì)胞，腦脊液與腦間質(zhì)液之間的交換極其依賴于這種細(xì)胞上的水通道蛋白-4（AQP4）。星形膠質(zhì)細(xì)胞的水運(yùn)輸，為腦脊液和腦間質(zhì)液之間液體交換——大量液體的流入和流出提供 科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，如果動(dòng)物的星形膠質(zhì)細(xì)胞中缺乏AQP4，腦脊液流入大腦間質(zhì)的速度會(huì)減慢，而腦間質(zhì)液中有害溶質(zhì)的清除率會(huì)降低50%~70%，其中β-淀粉樣蛋白的清除也會(huì)受到抑制。他們由此推測(cè)，這條途徑有助于從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除β-淀粉樣蛋白。 長(zhǎng)出小尾巴 近期，在一篇發(fā)表于《大腦》（brain）的新研究中，美國華盛頓大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腦血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞上有一種特殊形式的AQP4，并稱其為AQP4X，它們比正常的AQP4蛋白要長(zhǎng)?；谝恍┮延械膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究者推測(cè)AQP4X能促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的清除。 AQP4X的形成，是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)翻譯過程中的一個(gè)失誤。在人體內(nèi)，DNA上的基因會(huì)經(jīng)過轉(zhuǎn)錄形成一段RNA，RNA經(jīng)過翻譯后會(huì)生成蛋白質(zhì)。翻譯過程是細(xì)胞內(nèi)很耗能的一個(gè)過程，因此RNA上會(huì)有一個(gè)終止密碼子（例如UGA、UAG或UAA），作為翻譯停止的標(biāo)志。一般來說，如果穿過終止密碼子，繼續(xù)往下將整段RNA都翻譯完，就會(huì)出現(xiàn)翻譯通讀，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)多出一段序列，它們會(huì)失去正常功能，或者很快就會(huì)被降解。 AQP4X就是翻譯通讀的產(chǎn)物，它是正常的AQP4加上一個(gè)保守的C末端變體。不過，它依舊能行使正常功能，甚至更好用。為了弄清楚AQP4X蛋白的功能，他們利用基因技術(shù)給小鼠的Aqp4基因上又加了2個(gè)終止密碼子——也就是通過強(qiáng)行停止通讀事件，來阻止AQP4X的產(chǎn)生，但AQP4產(chǎn)生的總量不受影響。 內(nèi)容圖片 科學(xué)家通過基因編輯在Aqp4基因上增加了2個(gè)新的終止子，AQP4能正常形成，但AQP4X無法形成，圖片來源于論文 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，基因編輯后的小鼠腦血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞上沒有了AQP4X。這些小鼠的類淋巴系統(tǒng)對(duì)β-淀粉樣蛋白的清除率明顯降低了，腦間質(zhì)液基礎(chǔ)的β-淀粉樣蛋白水平大約會(huì)增加一倍?？紤]到AQP4X在清除β-淀粉樣蛋白中的作用，研究人員認(rèn)為它們可能在類淋巴系統(tǒng)中扮演了主要角色。 此外，在阿爾茨海默病的小鼠中，當(dāng)存在于血管周圍的AQP4X減少時(shí)，它減少的程度和β-淀粉樣蛋白上升的水平呈正比。為了清除有毒的β-淀粉樣蛋白斑塊，大腦可能會(huì)產(chǎn)生更多的膠質(zhì)細(xì)胞，制造更多的AQP4，但并不能有效提高對(duì)β-淀粉樣蛋白的清除。這些發(fā)現(xiàn)也說明，AQP4X的存在對(duì)于維持大腦中正常地清除β-淀粉樣蛋白是必須的。 看到，AQP4X擁有更好的清理廢物的能力，研究人員又有了一個(gè)新的想法：讓更多的AQP4蛋白在表達(dá)時(shí)出現(xiàn)翻譯通讀，產(chǎn)生更多的AQP4X，以此來加快β-淀粉樣蛋白等各種大腦產(chǎn)生的有毒蛋白的清理。 增強(qiáng)通讀的分子 實(shí)現(xiàn)辦法就是用化合物來刺激AQP4蛋白的翻譯過程，促使通讀事件發(fā)生。剛開始，科學(xué)家找來了2560個(gè)化合物來進(jìn)行篩選。其中一半是已被美國FDA批準(zhǔn)，能進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，剩下的都是在亞洲和歐洲銷售的藥物、以及天然產(chǎn)品和其衍生物。 最終，他們找到了2種比較適合的化合物——芹黃素（apigenin）和磺胺喹惡啉（ulphaquinoxaline）。其中，芹菜素是一種黃酮類化合物，在芹菜中含量最高，目前已經(jīng)有研究證實(shí)，其具有抗腫瘤、心腦血管保護(hù)、抗病毒、抗菌等多種生物活性。而磺胺喹惡啉是一種具有抗菌活性的獸藥，主要用于治療家禽腸道中一種由寄生蟲而引發(fā)的疾病——球蟲病。 內(nèi)容圖片 圖片來源：Pixabay（左）和維基百科（右） 研究人員通過微量滲透的方式，向小鼠的海馬體中注射了這2種藥物，并在給藥前7.5 小時(shí)和給藥期間的20小時(shí)內(nèi)，每隔1小時(shí)或1.5個(gè)小時(shí)，檢測(cè)它們腦間質(zhì)液中的β-淀粉樣蛋白的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在芹菜素和磺胺喹惡啉的作用下，小鼠的β-淀粉樣蛋白水平會(huì)穩(wěn)定下降。這個(gè)過程并沒有抑制β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，而是促進(jìn)了AQP4的通讀過程來生產(chǎn)更多的AQP4X，進(jìn)而加快了β-淀粉樣蛋白的清理。對(duì)于那些經(jīng)過基因編輯、根本無法產(chǎn)生AQP4X的小鼠，這2種藥物就完全沒有作用。 考慮到這兩種分子可以增加活細(xì)胞內(nèi)AQP4蛋白翻譯時(shí)的通讀性，將來或能在人或動(dòng)物體內(nèi)促使AQP4X形成，幫助清除有毒蛋白。但這個(gè)設(shè)想還需要漫長(zhǎng)的試錯(cuò)和驗(yàn)證性的研究，才能進(jìn)入實(shí)踐。此外，研究人員認(rèn)為，AQP4X可能同樣也能促進(jìn)腦間質(zhì)液中其他毒性蛋白的清除，例如磷酸化的tau和α-突觸核蛋白，不過具體的過程還待進(jìn)一步揭示。 多吃芹菜，對(duì)腸道好，對(duì)大腦也好腦細(xì)胞正在高效工作。與此同時(shí)，它們也在不斷產(chǎn)生有毒的蛋白質(zhì)等垃圾。不及時(shí)清理的話，這些垃圾很容易推積，并傷害脆弱的神元。從一些大腦相關(guān)疾病中，我們更能清晰地了解這些有毒物質(zhì)——β-淀粉樣蛋白、磷酸化的tau（和患阿爾茨海默病相關(guān)）以及α-突觸核蛋白（導(dǎo)致帕金森病的元兇之一）等等。 大腦中的垃圾 我們對(duì)β-淀粉樣蛋白會(huì)更熟悉一些，它是大腦中一種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，其聚合物與神經(jīng)元損傷、炎癥、記憶喪失以及阿爾茨海默病相關(guān)。不過，我們的大腦也不會(huì)任由它們聚集，每當(dāng)我們?nèi)胨瘯r(shí)，大腦就會(huì)對(duì)它們進(jìn)行清理。10年前，美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家Maiken Nedergaard的團(tuán)隊(duì)破解了一個(gè)困擾人類數(shù)十年的謎團(tuán)——為什么睡覺后，人會(huì)元?dú)鉂M滿，而睡眠不足的話，大腦會(huì)出現(xiàn)各種損傷？ 他們的研究發(fā)現(xiàn)了大腦中特有的排污系統(tǒng)——類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）。在自然睡眠或麻醉期間，大腦間質(zhì)的空間會(huì)增加60%，此時(shí)腦脊液會(huì)進(jìn)入腦間質(zhì)液中，而白天在腦間質(zhì)液中積累的有毒蛋白則會(huì)進(jìn)入腦脊液。這樣一來，腦脊液和腦間質(zhì)液產(chǎn)生了對(duì)流、交換，各種廢物或有毒的蛋白質(zhì)就會(huì)進(jìn)入腦脊液中，隨后被排出體外。交換發(fā)生在腦血管周圍的組織中，腦脊液沿著動(dòng)脈流入，而腦間質(zhì)液沿靜脈排出——如此就構(gòu)成了一個(gè)類淋巴系統(tǒng)。 內(nèi)容圖片 圖片來源：Pixabay 人類睡著的時(shí)候，β-淀粉樣蛋白清除的速度大約是清醒時(shí)的2倍。除了清理大腦，這個(gè)過程還能促進(jìn)腦中損傷區(qū)域的修復(fù)。（更多細(xì)節(jié)詳見：熬夜，正讓無數(shù)人走在變傻的邊緣——Science論文說的） 而這些重要功能的實(shí)現(xiàn)，都離不開一種細(xì)胞。它們叫做星形膠質(zhì)細(xì)胞（Astrocyte），是腦血管周圍一種關(guān)鍵的細(xì)胞，腦脊液與腦間質(zhì)液之間的交換極其依賴于這種細(xì)胞上的水通道蛋白-4（AQP4）。星形膠質(zhì)細(xì)胞的水運(yùn)輸，為腦脊液和腦間質(zhì)液之間液體交換——大量液體的流入和流出提供了支持。 內(nèi)容圖片 圖片來源：血腦屏障的組成，AQP4就存在于