說(shuō)起抗衰界里的“老牌抗衰之星”，“不打針不吃藥”抗衰方法的“模范”，那么“100多歲”的熱量限制（CR）一定“實(shí)至名歸”。該吃什么，少吃什么，什么時(shí)候不該吃……即使不是抗衰人也能津津樂(lè)道地說(shuō)上幾句。

但是，CR遠(yuǎn)比你知道的要更“強(qiáng)大”，扒掉調(diào)節(jié)代謝的“招牌馬甲”，下面還有“抗炎馬甲”、“抗癌馬甲”、“護(hù)腦馬甲”……一層又一層，“樸素”的CR，“華麗”的功效。

這不，近日就有人深扒了CR的“抗炎馬甲”，將CR抗炎的“小秘密”昭告天下。今年2月剛在《Science》表示“八分飽”促健康[1]的耶魯大學(xué)衰老研究中心主任Vishwa Deep Dixit，剛剛又在頂刊《Immunity》上發(fā)表文章，詳細(xì)介紹了CR抗炎作用中的重要靶點(diǎn)[2]。

今年2月Vishwa Deep Dixit教授團(tuán)隊(duì)在《Science》上公布了他們的CR臨床實(shí)驗(yàn)成果，在為期2年的人類(lèi)14%（人類(lèi)自由生活條件下的最高限度）持續(xù)CR試驗(yàn)中，研究者們發(fā)現(xiàn)CR能提高抗炎反應(yīng)[1]，因此他們對(duì)CR的抗炎作用產(chǎn)生了興趣，并就此展開(kāi)研究。

圖注：2019年的Nature綜述中總結(jié)了CR的廣泛功效，其中就包含“抗炎”

那么CR究竟是怎么抗炎的？Vishwa Deep Dixit團(tuán)隊(duì)帶著大家一探究竟。

在2年的臨床試驗(yàn)中，研究者們找到了一批顯著下調(diào)的免疫、炎性相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞蛋白[1]，而在這些蛋白中，在各個(gè)組織中均有表達(dá)的SPARC無(wú)疑是最亮眼的那一個(gè)：下調(diào)顯著，來(lái)源廣泛。

圖注：CR受試者中表現(xiàn)出SPARC等基質(zhì)細(xì)胞蛋白的下調(diào)

于是，研究者們反過(guò)來(lái)將小鼠的SPARC基因敲掉進(jìn)行研究，老年小鼠們隨之發(fā)生了“脫胎換骨”的變化：

體重減輕（脂肪）、脂肪分解增強(qiáng)、葡萄糖耐量和胰島素敏感性改善、在食物攝入不變的情況下水?dāng)z入量增加、運(yùn)動(dòng)增加、握力和耐力增加、虛弱減輕。

圖注：SPARC基因敲除鼠的年輕態(tài)表現(xiàn)（紅線為SPARC基因敲除組，黑線為對(duì)照）

整個(gè)鼠都“容光煥發(fā)”了，整體表現(xiàn)為代謝失調(diào)的緩解，能量消耗的增加和健康壽命的延長(zhǎng)，和CR帶來(lái)的抗衰效果重疊。

同時(shí)，除了能量代謝改善，SPARC基因的敲除也極大地改變了老年小鼠的炎性衰老表征：

CD11c+CD206-巨噬細(xì)胞等促炎性免疫細(xì)胞比例下降、促炎蛋白GDF3和GDF15減少、IRF7等促炎信號(hào)下調(diào)、促炎調(diào)節(jié)因子IL-1b等減少。代謝方面SPARC大顯身手，炎性方面它也不逞多讓。

圖注：SPARC基因敲除小鼠各項(xiàng)炎性指標(biāo)的改善

至此，SPARC的“身份”徹底明朗，它就是連接CR和抗炎的紐帶，而在這個(gè)過(guò)程中，也少不了一種免疫細(xì)胞的“大力支持”。

在對(duì)SPARC的研究中，研究者們注意到了一種免疫細(xì)胞在“兩極橫跳”：巨噬細(xì)胞，一部分巨噬細(xì)胞在增多而另一部分在減少。而SPARC促炎的關(guān)鍵，正在與這個(gè)“巨噬細(xì)胞”。

細(xì)查之下才發(fā)現(xiàn)，原來(lái)巨噬細(xì)胞真的有“兩極功能”：表型為CD11c+CD206-的巨噬細(xì)胞為M1，是免疫的“油門(mén)”（促炎性），而CD11c-CD206+的巨噬細(xì)胞為M2，是炎性的“剎車(chē)”（抗炎性）。巨噬細(xì)胞靠著這兩個(gè)小分隊(duì)互相調(diào)節(jié)，才能在免疫反應(yīng)中“張弛有度”。

圖注：M1小姐姐負(fù)責(zé)消滅病原體，M2小姐姐負(fù)責(zé)組織修復(fù)

可惜，隨著年齡的增加，巨噬細(xì)胞內(nèi)部的“平衡”被SPARC打破了。研究者發(fā)現(xiàn)，不管是體外培養(yǎng)中給予SPARC蛋白（旁分泌），還是通過(guò)基因修飾直接讓巨噬細(xì)胞過(guò)表達(dá)SPARC（自分泌），“溫柔”的M2“小姐姐”都大幅減少。

SPARC的作用下，不僅骨髓巨噬細(xì)胞的分化方向嚴(yán)重偏向M1，連已經(jīng)定型M2也能被轉(zhuǎn)錄重編程，轉(zhuǎn)向表達(dá)IRF7等促炎性信號(hào)，向M1方向轉(zhuǎn)變。SPARC“拱火”下，再溫柔的小姐姐也得化身暴躁蘿莉“大開(kāi)殺戒”。

圖注：旁分泌作用下M2中IRF7等促炎信號(hào)表達(dá)大漲（左），自分泌作用下M2中IRF7等促炎信號(hào)表達(dá)大漲（右紫色）

仔細(xì)考察SPARC的“拱火內(nèi)容”，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，一方面，SPARC可以下調(diào)巨噬細(xì)胞的線粒體編碼基因表達(dá)、抑制線粒體耗氧率，從而誘導(dǎo)線粒體損傷，進(jìn)而促進(jìn)線粒體DNA逸散到細(xì)胞質(zhì)中，再通過(guò)細(xì)胞里的“游離DNA哨兵”cGAS-STING最終導(dǎo)致炎性通路IRF7的激活。

另一方面，促炎過(guò)程也少不了一個(gè)分子的“激情參與”：Toll樣受體4（TLR4）。SPARC與TLR4直接結(jié)合，從而激活其下游的TBK1和IRF3信號(hào)，激活產(chǎn)生I型IFN，隨后與IFN受體相互作用以激活STAT1并誘導(dǎo)干擾素刺激基因ISG[4]。

圖注：SPARC激活炎性反應(yīng)的分子機(jī)制

一環(huán)扣一環(huán)的層級(jí)反映下，炎性衰老的“康莊大道”啪啪展開(kāi)，繼而對(duì)機(jī)體造成破壞，促進(jìn)機(jī)體衰老，而在巨噬細(xì)胞“表面兇手”背后，都是SPARC在“煽風(fēng)點(diǎn)火”。

SPARC的促炎效果驚人，而背后不可忽視的一點(diǎn)在于，雖然SPARC在許多組織中都表達(dá)，但是血液循環(huán)中的SPARC主要來(lái)自脂肪組織，這一部分SPARC就能促炎。

也就是說(shuō)，脂肪組織越多，SPARC的生產(chǎn)也越多，炎性衰老就越嚴(yán)重，繼而相關(guān)疾病也就越多（冠狀動(dòng)脈疾病等）[5-6]。

那怎么才能減少“罪惡的根源”——脂肪組織呢？CR不失為一個(gè)安全、有效的可靠之選。跟著CR指導(dǎo)少吃一點(diǎn)，規(guī)律進(jìn)食，就能有效調(diào)控自己的體脂率，進(jìn)而降低炎性衰老風(fēng)險(xiǎn)，何樂(lè)而不為呢？

派派之前的推文中，就為大家整理了CR的飲食建議，點(diǎn)擊文末“猜你想看”，一鍵get CR飲食要點(diǎn)。

同時(shí)，SPARC被發(fā)現(xiàn)為一種代謝失調(diào)的慢性疾病（如肥胖和衰老）期間調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥的潛在治療靶點(diǎn)，說(shuō)不定在將來(lái)的研究中，能找到SPARC的靶向藥物，以CR模擬物的“身份”入駐抗衰藥“大本營(yíng)”，成為人類(lèi)健康衰老和延壽過(guò)程中的生力軍。

參考文獻(xiàn)

[1] Spadaro, O., Youm, Y., Shchukina, I., Ryu, S., Sidorov, S., Ravussin, A., Nguyen, K., Aladyeva, E., Predeus, A. N., Smith, S. R., Ravussin, E., Galban, C., Artyomov, M. N., & Dixit, V. D. (2022). Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span. Science (New York, N.Y.), 375(6581), 671–677. https://doi.org/10.1126/science.abg7292

[2] Ryu, S., Sidorov, S., Ravussin, E., Artyomov, M., Iwasaki, A., Wang, A., & Dixit, V. D. (2022). The matricellular protein SPARC induces inflammatory interferon-response in macrophages during aging. Immunity, S1074-7613(22)00340-5. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.007

[3] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2

[4] Mlcochova, P., Winstone, H., Zuliani-Alvarez, L., & Gupta, R. K. (2020). TLR4-Mediated Pathway Triggers Interferon-Independent G0 Arrest and Antiviral SAMHD1 Activity in Macrophages. Cell reports, 30(12), 3972–3980.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.03.008

[5] Lee, Y. J., Heo, Y. S., Park, H. S., Lee, S. H., Lee, S. K., & Jang, Y. J. (2014). Serum SPARC and matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9 concentrations after bariatric surgery in obese adults. Obesity surgery, 24(4), 604–610. https://doi.org/10.1007/s11695-013-1111-z

[6] Kos, K., & Wilding, J. P. (2010). SPARC: a key player in the pathologies associated with obesity and diabetes. Nature reviews. Endocrinology, 6(4), 225–235. https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.18