撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

日前，日本研究團(tuán)隊(duì)在Anticancer Res.雜志上發(fā)表了免疫細(xì)胞輔助治療實(shí)體瘤的療效觀察結(jié)果[1]，總共涉及了141名患者，涉及的癌癥腫瘤包括肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌，探討了輔助性免疫細(xì)胞治療結(jié)合全身治療對(duì)實(shí)體腫瘤根治術(shù)后患者存活率的影響。通過分析表明，輔助免疫細(xì)胞治療聯(lián)合其他全身治療可能為實(shí)體瘤患者提供生存益處。

現(xiàn)狀：實(shí)體瘤術(shù)后復(fù)發(fā)仍是棘手問題

外科手術(shù)一直是實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是一個(gè)棘手問題。據(jù)報(bào)道，輔助治療可以減少實(shí)體瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但即便在手術(shù)后，實(shí)體瘤（包括肺，胃，胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌）的輔助治療結(jié)果仍然非常不令人滿意。

研究數(shù)據(jù)顯示：臨床IA期和IIIA期肺癌的復(fù)發(fā)率分別為15%和60%，即使術(shù)后患者接受了全身輔助放化療；臨床III期結(jié)直腸癌患者中，約有50%的患者在接受單純手術(shù)治療后的頭5年內(nèi)復(fù)發(fā)，而輔助治療可以減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；在胰腺癌患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)率超過80%；在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低的乳腺癌患者中，接受輔助治療可降低遠(yuǎn)處和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

以上數(shù)據(jù)表明：系統(tǒng)性的輔助治療有助于改善實(shí)體瘤患者預(yù)后，但當(dāng)前的放化療、藥物治療等療效有明顯的局限性，迫切需要開發(fā)更有效的治療方法，以提高輔助治療對(duì)這些實(shí)體瘤的療效。

141名實(shí)體瘤患者術(shù)后接受免疫細(xì)胞輔助治療

基于此，日本東京相關(guān)研究者經(jīng)過條件篩選，最終共有141名患者符合條件并納入了此項(xiàng)臨床研究，研究給予活化的T淋巴細(xì)胞和/或樹突狀細(xì)胞疫苗結(jié)合的全身輔助治療對(duì)實(shí)體腫瘤(肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌)根治術(shù)后患者存活率的影響。

此研究探討總體生存率(OS)和無病生存期（DFS）與年齡、績(jī)效狀態(tài)（PS）評(píng)分、臨床分期、組織學(xué)、治療策略(手術(shù)、化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療和放射治療)、免疫細(xì)胞治療類型等因素的相關(guān)性，其中OS定義為從最初的免疫細(xì)胞治療到死亡的時(shí)間長(zhǎng)度，DFS定義為因任何原因復(fù)發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)度。

新研究數(shù)據(jù)揭示：免疫細(xì)胞治療對(duì)實(shí)體瘤術(shù)后生存率的影響

分析生存率OS和無病生存期顯示，接受免疫細(xì)胞治療的實(shí)體瘤患者的3、5和10年OS率分別為86.6%、80.9%和74.5%(圖1A)；3年、5年和10年的DFS率分別為72.8%、70.5%和58.5%(圖1B)。每種實(shí)體腫瘤的OS和DFS比率如圖2所示。每種癌癥的OS和DFS比率幾乎與“日本臨床癌癥中心協(xié)會(huì)”中報(bào)道的歷史對(duì)照相似或更高，這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在確診后幾個(gè)月或幾年內(nèi)接受了免疫細(xì)胞治療(圖2)。

OS單變量和Kaplan-Meier分析：研究者采用單變量分析確定實(shí)體瘤患者和每種癌癥類型的全分析集的預(yù)后因素。在實(shí)體瘤患者的全組分析中，OS單因素分析和Kaplan-Meier分析顯示，PS評(píng)分為0.156的患者預(yù)后好于PS評(píng)分為1或更高的患者(表II和圖3A)；OS單因素分析顯示，臨床IV期患者的預(yù)后比I-III期患者差(表II和圖3B)。在肺癌和胃癌患者中，PS評(píng)分為0的患者預(yù)后優(yōu)于PS評(píng)分為≥1的患者(表II，圖4A和B)。然而，在其他癌癥中，沒有發(fā)現(xiàn)影響患者預(yù)后的顯著臨床因素。

DFS的單因素分析和Kaplan-Meier分析：在實(shí)體瘤和胰腺癌的全分析集中，PS評(píng)分為0.252的患者預(yù)后優(yōu)于PS評(píng)分為1或更高的患者(表II，圖3C和圖4C)。在乳腺癌方面，單因素分析和Kaplan-Meier生存分析顯示，年齡在56歲或以上的患者預(yù)后比年齡小于56歲的患者差(表II和圖4D)。此外，在其他類型的癌癥中，沒有影響患者DFS的臨床因素。

文獻(xiàn)觀點(diǎn)：免疫細(xì)胞治療有助于免疫系統(tǒng)恢復(fù)

腫瘤根除術(shù)可能會(huì)減少腫瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和髓系衍生抑制細(xì)胞(MDSCs)之間的相互作用，使得免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)不被破壞。從這個(gè)觀點(diǎn)來看，通過手術(shù)切除腫瘤有助于免疫系統(tǒng)的恢復(fù)，化療或放療會(huì)對(duì)患者免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，而免疫細(xì)胞治療也有助于免疫系統(tǒng)恢復(fù)，從而有助于改善患者預(yù)后。

仍存在局限性，未來需要開展更大規(guī)模的臨床驗(yàn)證

因?yàn)橛袌?bào)道稱術(shù)后輔助治療對(duì)臨床III期實(shí)體瘤患者的預(yù)后有很大的影響，研究者選擇了臨床III期的患者來分析每種系統(tǒng)治療結(jié)合免疫細(xì)胞治療的效果。

然而，OS和DFS的單變量分析數(shù)據(jù)顯示：結(jié)合免疫細(xì)胞療法后患者并沒有顯示出任何顯著的治療效果，可能是因?yàn)閰⑴c這項(xiàng)研究的每種癌癥患者數(shù)量很少，因此后續(xù)有必要擴(kuò)大病例數(shù)才能了解到真實(shí)的療效。

OS的多變量分析顯示，在實(shí)體瘤患者的全部分析集合，PS評(píng)分為0是一個(gè)有利的預(yù)后因素(表III)，并可能作為輔助環(huán)境下免疫細(xì)胞治療的指征。

此外，在一些研究中已有報(bào)道：接受免疫細(xì)胞輔助治療后，患者的DFS比標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議中報(bào)告的DFS更長(zhǎng)，存活率有所提高，這些數(shù)據(jù)與本研究結(jié)果相似或更短(圖2和圖4C)，表明免疫細(xì)胞療法確實(shí)提高了常規(guī)化療的療效。

盡管我們無法在這項(xiàng)研究中證明化療與免疫細(xì)胞治療相結(jié)合的意義，但免疫細(xì)胞療法作為一種輔助治療，對(duì)于晚期腫瘤負(fù)擔(dān)較低的患者尤其有益，例如采取根治性手術(shù)后的患者。但因?yàn)閰⑴c這項(xiàng)研究的每種癌癥患者數(shù)量很少，所以后續(xù)有必要開展大型、隨機(jī)性臨床試驗(yàn)，以便進(jìn)一步闡明免疫細(xì)胞治療和輔助全身治療相結(jié)合的益處。

參考文獻(xiàn)：

[1] Takimoto R, Kamigaki T, Okada S, Ibe H, Oguma E, Goto S. Efficacy of Adjuvant Immune-cell Therapy Combined With Systemic Therapy for Solid Tumors. Anticancer Res. 2022;42(8):4179-4187.