什么是全腦建模？

全腦建模(WBM)是計算神經(jīng)科學(xué)的子領(lǐng)域，涉及近似全腦神經(jīng)活動的計算和理論模型。該方法的目標(biāo)是研究神經(jīng)活動的宏觀時空模式如何由解剖連接結(jié)構(gòu)、內(nèi)在神經(jīng)動力學(xué)和外部擾動(感覺、認(rèn)知、藥理、電磁等)的相互作用產(chǎn)生。這種宏觀現(xiàn)象及其模型具有特殊的科學(xué)意義，因為(a)它們代表了處于整體和相對完整狀態(tài)的神經(jīng)系統(tǒng)，并且(b)它們是最容易從健康人腦中通過非侵入性神經(jīng)影像學(xué)和相關(guān)方法獲得的一種測量類型。因此，模擬健康和疾病中的人腦活動是當(dāng)前WBM研究的重點。

WBM中所使用的主要研究范式大致是在本世紀(jì)末出現(xiàn)的。圖1給出了該方法的簡要示意圖。其基本思想是在宏觀尺度上將大腦建模為一個相互連接的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，其中代表這些區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點由(主要)由基于神經(jīng)成像的大腦分區(qū)定義，而連接節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)邊緣的存在和權(quán)重來自基于神經(jīng)成像或化學(xué)示蹤的解剖連接測量。我們將這種全腦解剖連接網(wǎng)絡(luò)和矩陣稱為“宏連接組”，或簡稱為“連接組”。最常見的是，通過對群體水平神經(jīng)活動(神經(jīng)元群、平均場、神經(jīng)場)的數(shù)值模擬來研究該網(wǎng)絡(luò)中的活動，旨在跨多種測量模態(tài)重現(xiàn)廣泛的經(jīng)驗數(shù)據(jù)特征。這些特征包括：局部場電位(LFP)和顱外電磁(MEG、EEG)信號的快速振蕩；血流動力學(xué)(BOLD fMRI，fNIRS)信號的波動；快速、慢速活動模式中的區(qū)域間同步/協(xié)方差(功能連接)和因果相互作用(有效連接)；感覺或電磁刺激誘發(fā)的反應(yīng)波形；大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)活動中的圖論屬性；等等。

WBM的過去

圖2所示的時間軸概述了從1940年代至2021年期間WBM的關(guān)鍵科學(xué)進展。對于整個時間軸的詳細(xì)分解超出了本文的范圍，因此建議讀者根據(jù)自己的興趣，查閱原始資料和相關(guān)綜述文獻以獲取更多信息。然而，在這個時間軸中有三個主要的進程值得特別關(guān)注，本文將在接下來的三個部分進行詳細(xì)闡述。首先，本文探討了神經(jīng)元群模型的出現(xiàn)和演化，以及基于統(tǒng)計力學(xué)的方法來描述和模擬神經(jīng)活動。其次，本文研究了宏觀神經(jīng)場模型，這不僅是全腦神經(jīng)活動的第一個數(shù)學(xué)模型，也是(從某種意義上說)首個宏觀連接組。最后，本文討論了神經(jīng)影像學(xué)和計算神經(jīng)科學(xué)中宏觀連接組學(xué)的出現(xiàn)，以及它如何直接和近端地促成了WBM的過去并過渡到現(xiàn)在的。

神經(jīng)元群模型的起源

如前所述，WBM中使用的主要方法是基于連接組的神經(jīng)元群建模，即使用耦合神經(jīng)元群的全腦網(wǎng)絡(luò)進行數(shù)值模擬。這些模擬的基本單元是神經(jīng)元群模型——神經(jīng)元群中集體活動的數(shù)學(xué)表征。神經(jīng)元群模型是介觀的，也就是說，它們描述了神經(jīng)系統(tǒng)組織在毫米到厘米空間尺度上的一些特征。采用這種方法的主要原因是，許多(實際上是大多數(shù))神經(jīng)記錄類型(特別是LFPs、ECoG、M/EEG、fMRI)本質(zhì)上是針對神經(jīng)元群的測量。也就是說，它們基于信號的總量進行測量，只有當(dāng)至少有一定數(shù)量(數(shù)萬個)的神經(jīng)元同時活躍時，才能達到可檢測的水平。因此，試圖在單個神經(jīng)元的微觀空間尺度上對此類數(shù)據(jù)進行建模既不必要又低效，因為我們無法在介觀或宏觀測量中看到這種細(xì)節(jié)水平，在全腦尺度上更是如此。因此，最好是直接在介觀或神經(jīng)元群水平的空間尺度上制定模型。這里常用的類比是統(tǒng)計物理學(xué)中氣體的性質(zhì)：就像在熱力學(xué)中一樣，人們通常不會模擬氣體中每個單個粒子的活動來跟蹤其溫度，因此在神經(jīng)科學(xué)中，當(dāng)我們主要關(guān)注的是神經(jīng)元群水平的動態(tài)時，我們不應(yīng)該模擬組織中所有單個神經(jīng)元的活動。當(dāng)然，這種推斷取決于神經(jīng)元群水平模型的可用性，即這些模型能夠準(zhǔn)確地總結(jié)感興趣的神經(jīng)元群活動的特定方面。
用于表示神經(jīng)元群活動的數(shù)學(xué)形式有很多種。最早的神經(jīng)元群模型公式采用了大量物理驅(qū)動和自下而上的方法來推導(dǎo)神經(jīng)集群活動的方程。然而有趣的是，這些模型并沒有借鑒當(dāng)今被認(rèn)為是單細(xì)胞神經(jīng)活動的經(jīng)典數(shù)學(xué)模型——霍奇金-赫胥黎方程(Hodgkin-Huxley)。相反，他們以McCulloch和Pitts(1943)的開創(chuàng)性工作為起點，證明了二進閾值元素網(wǎng)絡(luò)可以執(zhí)行計算，從而作為認(rèn)知的基礎(chǔ)。這個觀點為現(xiàn)代系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)、認(rèn)知科學(xué)和人工智能奠定了基礎(chǔ)，特別是機器學(xué)習(xí)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。然而，盡管神經(jīng)元群模型與機器學(xué)習(xí)中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有共同的起源，但迄今為止，神經(jīng)元群模型的發(fā)展在很大程度上獨立于機器學(xué)習(xí)中的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在二十世紀(jì)中葉，像Shimbel和Rapoport(在40年代)、Uttley和Beurle(在50年代)、Griffith(在60年代)等理論家在類似McCulloch-Pitts的“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”中開發(fā)了集群活動的統(tǒng)計力學(xué)。這些早期思想家開發(fā)的神經(jīng)元群活動方程有三個基本要素：(1)連續(xù)的時間依賴性活動變量，(2)對這些活動變量的輸入進行線性加權(quán)和，以及(3)連接輸入和輸出的非線性激活函數(shù)。

1970年代中期的另外兩個神經(jīng)元群模型對后來的WBM工作產(chǎn)生了很大的影響，它們是Nunez(1974)、Lopes Da Silva和Zetterberg[Lopes Da Silva(1974，1976)和Zetterberg (1978)]的模型，這兩個模型都旨在解釋在人類腦電圖記錄中觀察到的8-12Hz“alpha節(jié)律”，盡管假設(shè)機制非常不同。Lopes Da Silva等人借鑒了Wilson、Cowan和Freeman的方法，提出了一種基于膜電壓的神經(jīng)元群模型，該模型具有膜電位狀態(tài)變量以及興奮性和抑制性細(xì)胞類型。他們對神經(jīng)功率譜進行了數(shù)值模擬和相應(yīng)的穩(wěn)態(tài)線性系統(tǒng)分析，再現(xiàn)了靜息態(tài)EEG數(shù)據(jù)中觀察到的α頻譜峰值和1/f縮放(圖3)。該模型后來被Jansen等人(1993)以及Jansen和Rit(1995)進行了改進和擴展，以使用該模型來重現(xiàn)穩(wěn)態(tài)腦電節(jié)律和時間鎖定的腦電感覺誘發(fā)反應(yīng)。所謂的Jansen-Rit模型由三個相互連接的神經(jīng)亞群(錐體投射神經(jīng)元、興奮性中間神經(jīng)元和形成反饋回路的抑制性中間神經(jīng)元)組成，是目前研究最廣泛和最常用的神經(jīng)元群模型之一。該模型后來被David和Friston(2003)、David等人(2006a)和David等人(2006b)作為動態(tài)因果模型(DCM)的第一個EEG/MEG變體的選擇模型，也是其受歡迎的重要原因之一。

DCM是一個數(shù)學(xué)框架，用于將神經(jīng)模型擬合到神經(jīng)成像和神經(jīng)生理學(xué)數(shù)據(jù)上，并測試與這些模型相關(guān)的科學(xué)假設(shè)?；贒CM框架下的模型變體、技術(shù)創(chuàng)新和研究問題非常多，甚至超出了本文的范圍，因而無法進行簡要總結(jié)(有關(guān)一些電生理DCM變體的有用總結(jié)，請參閱Moran等人(2013))。因此，本文精選了一些重要的觀察結(jié)果。一般的DCM方法最初是在任務(wù)態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析背景下開發(fā)的。在最初的fMRI DCM模型中，利用復(fù)雜的變分貝葉斯模型反演方案，從時間序列數(shù)據(jù)中估計腦區(qū)(＜10)之間的有效連接強度(或“增益”)，以及它們的任務(wù)或條件依賴調(diào)制。該fMRI DCM模型中神經(jīng)動力學(xué)的生成模型由簡單、緩慢(即具有以秒為量級的特征時間尺度)的一階線性動力系統(tǒng)來描述。然后，通過一個相當(dāng)復(fù)雜的非線性血流動力學(xué)正向模型，將模型生成的神經(jīng)活動時間序列轉(zhuǎn)換為預(yù)測的BOLD fMRI活動，以便與經(jīng)驗測量進行比較。在M/EEG中，使用的生成模型不是緩慢的一階線性動力系統(tǒng)，而是一組改進的Jansen-Rit方程，通常在突觸(輸入)和軸突丘(輸出)上進行脈沖到波和波到脈沖操作。先前的研究已證實了將基于電壓的神經(jīng)元群模型的活動擬合到腦電時間序列和頻譜的方法。David和Friston(遵循fMRI DCMs模型)將這種方法擴展到耦合神經(jīng)元群的小型分布式網(wǎng)絡(luò)中。與此相關(guān)的是，根據(jù)Felleman和Van Essen(1991)的觀察，他們還在神經(jīng)元群之間的后向和橫向連接周圍添加了結(jié)構(gòu)約束。

宏觀神經(jīng)場模型

神經(jīng)場模型是在某個連續(xù)的空間域中定義的神經(jīng)元群模型，例如一片皮層組織、整個大腦半球，甚至是抽象的認(rèn)知空間。這與神經(jīng)質(zhì)量模型和平均場模型不同，神經(jīng)質(zhì)量模型和平均場模型將局部神經(jīng)元群動態(tài)建模為點過程，即沒有明確的空間表征。神經(jīng)場模型中涉及到對空間域的連接結(jié)構(gòu)進行描述的空間，這反過來又決定了活動如何在場的不同位置之間傳播。因此，從某種意義上說，神經(jīng)場是一種特殊的神經(jīng)元群網(wǎng)絡(luò)模型(即耦合的神經(jīng)質(zhì)量網(wǎng)絡(luò))，其中，網(wǎng)絡(luò)的離散拓?fù)浜瓦B接性被場的連續(xù)拓?fù)浜瓦B接性所取代。相反，神經(jīng)質(zhì)量網(wǎng)絡(luò)在某些情況下可以被視為具有等效連接結(jié)構(gòu)的離散化神經(jīng)場。這種基于網(wǎng)絡(luò)和基于場的大腦皮層組織表征之間的對應(yīng)關(guān)系是WBM最早期的特征。
從廣義上講，神經(jīng)科學(xué)理論文獻對兩種神經(jīng)場模型進行了深入的研究：(a)介觀模型和(b)宏觀模型。這兩者之間的區(qū)別在于場的物理大小，以及它所表征的內(nèi)容。介觀神經(jīng)場模型通常描述的是一個二維平面的皮層區(qū)域，半徑在幾十毫米到幾厘米之間。相比之下，宏觀神經(jīng)場模型通常用球體、環(huán)狀或矩形區(qū)域來描述每個大腦半球，兩極之間(即從后到前)的長度為10-20厘米。為了進一步簡化，兩個大腦半球通常被合并成一個代表整個大腦皮層的場。關(guān)于神經(jīng)場模型的大多數(shù)工作——從Beurle(1956)和Griffith(1963a，1963b)的早期研究，到Wilson-Cowan模型的連續(xù)版本和具有中心環(huán)繞抑制(Mexican Hat)連接的Amari(1977)模型，以及此后的大部分研究——都屬于介觀類型。然而，就WBM研究思想的發(fā)展歷史而言，宏觀尺度的神經(jīng)場模型尤為重要。一個有趣但也許被低估的觀點是，早期的宏觀神經(jīng)場模型可以合理地被認(rèn)為是第一個原始的宏觀連接組，因為它們具有(假定的)連接結(jié)構(gòu)。
在二十世紀(jì)中葉，當(dāng)神經(jīng)場和神經(jīng)元群的概念首次被提出時，關(guān)于宏觀解剖連接的詳細(xì)信息并不容易獲取，因此有必要使用啟發(fā)式方法。一個典型的例子是Uttley(1955)的研究，他利用有限的解剖數(shù)據(jù)，結(jié)合合理的幾何和統(tǒng)計假設(shè)，推導(dǎo)出關(guān)于軸突投射和軸-樹突連接的空間結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)公式。Uttley的計算大多基于其同事Sholl(1953，1956)對貓皮層紋狀區(qū)和運動區(qū)中星狀和錐體神經(jīng)元的樹突系統(tǒng)的解剖研究。這些測量的一個關(guān)鍵特征是連接概率隨距離呈指數(shù)函數(shù)衰減。基于這種關(guān)系，并采用Freeman的神經(jīng)質(zhì)量概念，Nunez(1974)提出了第一個旨在描述整個大腦皮層尺度上神經(jīng)動力學(xué)的宏觀神經(jīng)場模型。該模型被巧妙地命名為“腦波方程”(因為它是描述腦波的波動方程)，通過神經(jīng)場的各向同性、平移不變性和指數(shù)衰減的連接核隱含地描述了全腦連接。除了制定該模型外，Nunez還強調(diào)，對模型參數(shù)合理取值的近似解析解表明，在腦電alpha節(jié)律的頻率范圍內(nèi)存在振蕩解。這個觀點后來得到了詳細(xì)發(fā)展，并獲得了一些實證支持，即由于大腦皮層的近似球形幾何和拓?fù)溥吔鐥l件的干擾，波與波之間的干涉導(dǎo)致了具有與腦電圖alpha活動相當(dāng)?shù)目臻g和時間特征的駐波(也稱為諧波)。

后來，Jirsa和Haken(1996a，b)推導(dǎo)出了一個新的通用神經(jīng)場方程，該方程可以推導(dǎo)出Nunez(1974)和Wilson和Cowan(1973)的系統(tǒng)。在此基礎(chǔ)上，Jirsa(2002)率先將宏觀神經(jīng)場模型與結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像數(shù)據(jù)相結(jié)合。具體來說，Jirsa等人使用新的(現(xiàn)已成為標(biāo)準(zhǔn))基于表面的MRI配準(zhǔn)工具Freesurfer，能夠?qū)⑼ㄟ^球形神經(jīng)場建模的動力學(xué)投影和可視化到折疊的皮層表面。此后，有研究者開發(fā)了使用球形或球狀神經(jīng)場作為全局皮層幾何的一階近似，同時以各種方式(基于MRI的測地線網(wǎng)格表示)來模擬更真實的非均勻皮層表面特征(圖4)。

宏觀連接組學(xué)和WBM范式的出現(xiàn)

到2000年代中期，現(xiàn)代WBM方法的許多關(guān)鍵要素已經(jīng)初步形成。如今在計算神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中，大多數(shù)用于描述神經(jīng)元和神經(jīng)元群活動的數(shù)學(xué)形式都可以很好地理解。使用生理學(xué)模型來描述出現(xiàn)的大規(guī)?；顒觿恿W(xué)(如腦電圖節(jié)律和誘發(fā)電位)的概念已經(jīng)確立。耦合神經(jīng)元群模型網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)被用于模擬界定的小規(guī)模系統(tǒng)活動，但是全腦連接和全腦活動動力學(xué)模型當(dāng)時只有通過宏觀神經(jīng)場的某種精細(xì)化視角才能真正概念化和解決。有關(guān)全腦結(jié)構(gòu)和功能組織的問題引起了已建立并迅速發(fā)展的人類神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域的興趣——主要研究臨床和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)方面的問題，但也越來越多地借鑒和整合系統(tǒng)和計算神經(jīng)科學(xué)?！按笠?guī)模單變量”方法自20世紀(jì)90年代初以來，一直占據(jù)著fMRI研究的主導(dǎo)地位，該方法為任務(wù)誘發(fā)的全腦活動模式提供了一個特殊的視角，通過將所有腦區(qū)(所有體素時間序列)的活動視為相互獨立的因變量來實現(xiàn)。結(jié)合Donders認(rèn)知減法學(xué)說，這種基于單變量、一般線性模型的神經(jīng)成像實驗設(shè)計和分析范式非常適合在各種認(rèn)知任務(wù)上識別差異性“激活”的區(qū)域。然而，這些基于連接的研究在很大程度上不是全腦的，而是聚焦于小集合腦區(qū)之間的成對或全局協(xié)方差模式。直到網(wǎng)絡(luò)科學(xué)和(不久之后)連接組學(xué)的出現(xiàn)。
網(wǎng)絡(luò)科學(xué)是一門研究網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象的學(xué)科，無論是從最基本的原理還是從自然界和人類活動中發(fā)生的現(xiàn)象出發(fā)，都涵蓋了極其廣泛的實證領(lǐng)域。它的兩個主要工具是代數(shù)圖論和動力系統(tǒng)。在網(wǎng)絡(luò)科學(xué)早期，Watts和Strogatz(1998)提出了“小世界網(wǎng)絡(luò)”這個非常有影響力的概念，并展示了具有少量隨機引入的長程邊的圖形計算和動態(tài)特性。
網(wǎng)絡(luò)科學(xué)研究的重點是大型網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣?，比如小世界性、社區(qū)結(jié)構(gòu)、模塊化、通信和連接性。這些網(wǎng)絡(luò)特征的研究方法通常是高度“統(tǒng)計”的，涉及節(jié)點度的計數(shù)和分布、連接權(quán)重和路徑長度等內(nèi)容。這與神經(jīng)科學(xué)中的典型方法有所不同，后者更關(guān)注定義明確且具有功能特征的大腦系統(tǒng)和解剖路徑，而不是整個網(wǎng)絡(luò)的空間非特異性拓?fù)鋵傩?。然而，?0世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初，圖論研究在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域確實獲得了一些關(guān)注，尤其是Olaf Sporns與早期合作者Gerald Edelman、Giulio Tononi、Rolf Kotter和Karl Friston的貢獻。然而，在神經(jīng)成像領(lǐng)域，圖論和網(wǎng)絡(luò)理論方法的作用直到2000年代中期才開始被認(rèn)識和接受。
Ed Bullmore等人開創(chuàng)了fMRI方法學(xué)，從腦分區(qū)中提取代表性時間序列，并計算不同分區(qū)時間序列之間的相關(guān)性，將這個相關(guān)矩陣視為鄰接矩陣和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并研究圖論拓?fù)渲笜?biāo)。與此同時，結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)中相應(yīng)的分析方法也使用灰質(zhì)分區(qū)來定義節(jié)點，但現(xiàn)在使用擴散加權(quán)磁共振成像的纖維束密度作為解剖連接強度的度量。圖5顯示了這種基于纖維束成像的解剖連接組在多個分區(qū)尺度上的示例，目前是神經(jīng)影像學(xué)、宏觀連接組學(xué)和WBM等研究領(lǐng)域中常見的研究對象。

同樣，Sporns等人(2005)和Hagmann(2005)通過類比基因組學(xué)中成功開發(fā)的基因圖譜，提出了“連接組”這一術(shù)語，用來表示大腦連接的綜合圖譜?！斑B接組”和“連接組學(xué)”的概念受到了神經(jīng)科學(xué)界的廣泛關(guān)注。在過去的幾年里，宏觀連接組學(xué)的方法和思想在神經(jīng)影像研究中一直占據(jù)主導(dǎo)地位。該領(lǐng)域的研究方法和問題在很大程度上奠定了過去十年WBM研究的模式。

WBM的現(xiàn)在

雖然隨后的十年里出現(xiàn)了許多令人興奮的進展，但現(xiàn)在使用的方法和十年前使用的方法并沒有發(fā)生重大的實質(zhì)性變化。因此，關(guān)于WBM的現(xiàn)在，本文將重點關(guān)注該領(lǐng)域當(dāng)前的技術(shù)和概念問題，以及在科學(xué)和臨床方面的應(yīng)用。接下來，將首先討論三個重要的技術(shù)領(lǐng)域：(1)標(biāo)準(zhǔn)WBM方程，(2)生理參數(shù)估計和推斷，以及(3)解剖連接。

標(biāo)準(zhǔn)的WBM方程

Sanz-Leon等人(2015)對神經(jīng)元群模型及其在WBM中的應(yīng)用進行了迄今為止最通用和最全面的數(shù)學(xué)總結(jié)。這些研究者為各種生理和現(xiàn)象學(xué)神經(jīng)元群模型以及各種類型的神經(jīng)元群耦合函數(shù)、前向模型、神經(jīng)場核變體、數(shù)值積分法等提供了詳細(xì)的方程?；谶B接組的神經(jīng)元群模型的通用或標(biāo)準(zhǔn)公式如下：

在這里，神經(jīng)元群狀態(tài)變量包含在向量Ψ中，并通過時間微分算子P映射到其導(dǎo)數(shù)上。例如，狀態(tài)變量可以是活躍細(xì)胞群的平均膜電位(如Jansen-Rit)比例(如Wilson-Cowan)，也可以是群水平的最小相位(如Kuramoto模型)。大方括號內(nèi)的第一個項Ξ將外部輸入注入一個或多個狀態(tài)變量，其中可能包括隨機噪聲(如果系統(tǒng)是隨機的)或其他直接擾動，例如電磁刺激。在總和中，矩陣V指定連接拓?fù)?。?dāng)ν=0時，表示神經(jīng)質(zhì)量內(nèi)狀態(tài)之間的相互作用(圖6)。當(dāng)ν=1時，V表示由局部神經(jīng)場核給出的皮質(zhì)表面區(qū)域內(nèi)橫向連接的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。當(dāng)ν=2時，V是大規(guī)模的解剖連接矩陣。函數(shù)Γ應(yīng)用(如有必要)重新縮放操作。C可以是標(biāo)量值(表示單個全局傳導(dǎo)速度)或矩陣值(表示每個連接的不同傳導(dǎo)速度)。在ν=0和ν=1時，這些延遲通常設(shè)置為零，并且只有在ν=2時才假定存在非可忽略的延遲，這是由于長距離區(qū)域間通信的空間距離較大和傳導(dǎo)速度有限引起的。

神經(jīng)元群模型

如前所述，該領(lǐng)域的關(guān)鍵區(qū)別之一是“現(xiàn)象學(xué)”和“生理學(xué)”(有時是“生物物理”)模型類型之間的區(qū)別。早期神經(jīng)質(zhì)量和場模型均屬于“生理學(xué)”類型。生理學(xué)模型試圖簡潔而準(zhǔn)確地描述神經(jīng)組織生理學(xué)的相關(guān)方面，以確定群體規(guī)模上的動態(tài)。這包括代表生理量的狀態(tài)變量和參數(shù)，如放電率、突觸強度、速率常數(shù)、突觸動力學(xué)和傳導(dǎo)延遲。相比之下，現(xiàn)象學(xué)模型采用了神經(jīng)元群活動的思想，但通常不試圖從生物學(xué)概念和機制上解釋所使用的方程：

①現(xiàn)象學(xué)模型

線性擴散(LD)。LD模型(也稱為線性時不變系統(tǒng)、線性動力系統(tǒng)、線性圖擴散模型)在WBM中得到了廣泛的應(yīng)用，存在多種變體。該模型在神經(jīng)元群模型模擬中起著特殊的作用，因為它代表了一個假設(shè)的零模型，提出需要生理細(xì)節(jié)和非線性動力學(xué)來產(chǎn)生給定的模擬數(shù)據(jù)特征。LD模型允許通過穩(wěn)態(tài)協(xié)方差結(jié)構(gòu)(即時域功能連接)、功率譜和復(fù)雜交叉譜(即頻域功能連接)的代數(shù)計算來分析有關(guān)功能連接模式的問題。特別是，根據(jù)解剖連接矩陣的特征向量和特征值，可以很容易地從LD模型中獲得標(biāo)準(zhǔn)Pearson互相關(guān)功能連接矩陣的閉式表達式。
Kuramoto。像LD模型一樣，Kuramoto模型提供了神經(jīng)元群活動的高度簡化描述，每個神經(jīng)元群或網(wǎng)絡(luò)節(jié)點僅使用單個狀態(tài)變量，而不區(qū)分神經(jīng)亞群類型。Kuramoto模型的獨特之處在于，這個狀態(tài)變量是一個極限周期振蕩器的相位，給出了節(jié)律神經(jīng)活動的直接而又相當(dāng)抽象的表征。采用Kuramoto模型的WBMs旨在根據(jù)多相振蕩的同步動力學(xué)來描述大規(guī)模神經(jīng)活動，這些振蕩與潛在的解剖結(jié)構(gòu)弱耦合。值得注意的是，Kuramoto還引入了復(fù)序參量，通過對表示耦合振蕩器相位的復(fù)數(shù)求平均值，以獲得集合的宏觀(全網(wǎng)絡(luò))同步水平。序參量的大小描述了整個系統(tǒng)在每個時間點的全局相位相干性。通常，耦合振蕩器網(wǎng)絡(luò)的全局動態(tài)行為用序參量在所有時間點上幅度的均值和標(biāo)準(zhǔn)差來描述，分別稱為系統(tǒng)的全局同步性和全局亞穩(wěn)態(tài)。
Stuart-Landau。Stuart-Landau(SL)模型最初是由John Trevor Stuart、Lev Landau等人作為流體動力學(xué)湍流模型推導(dǎo)和研究的，是一個雙態(tài)非線性動力系統(tǒng)。SL模型已在WBM文獻中廣泛使用，它能夠表示噪聲異步動態(tài)和振蕩行為。此外，有研究表明將頻率動力學(xué)引入耦合的SL振蕩器系統(tǒng)可以通過產(chǎn)生更豐富的時間動力學(xué)來提高WBM擬合經(jīng)驗數(shù)據(jù)的性能。
Fitzhugh-Nagumo。Fitzhugh-Nagumo(FHN)模型是一種平面振蕩器，在計算神經(jīng)科學(xué)中作為4維Hodgkin-Huxley方程的二維簡化而聞名，保留了其基本的定性動力學(xué)行為。它作為振蕩神經(jīng)元群活動的簡單模型在WBM文獻中被廣泛使用。在使用FHN模型的WBM研究中，固有頻率通常設(shè)置為alpha或gamma。

②生理學(xué)模型

目前在WBM研究中使用了許多不同的生理神經(jīng)元群模型。這些模型主要在兩個維度上有所不同：(a)局部回路基序(神經(jīng)元亞群的數(shù)量，以及它們是如何連接的)，以及(b)動力學(xué)，即用于描述每個亞群活動的方程。
Wilson-Cowan。Wilson-Cowan模型具有兩個相互作用的興奮性和抑制性亞群，其中耦合的一階非線性常微分方程描述了神經(jīng)元群的活動水平(單位時間內(nèi)活動細(xì)胞的比例)。雖然這是計算神經(jīng)科學(xué)中最著名的神經(jīng)元群模型，但與其他替代方法相比，它實際上并未在WBM中廣泛使用。然而，Wilson-Cowan模型為本文所討論的許多更常用的模型提供了靈感。
Jansen-Rit。該模型包含一個抑制性和兩個興奮性神經(jīng)亞群，其中二階微分方程描述了群體平均膜電位動力學(xué)。Jansen-Rit模型因其在DCM中的M/EEG應(yīng)用而廣為人知，目前已被用于WBM研究，以研究神經(jīng)刺激和腦節(jié)律。
動態(tài)平均場(DMF)。DMF模型也稱為也被稱為“簡化的Wong-Wang”或“Wong-Wang-Deco”模型，是由Deco等人從脈沖網(wǎng)絡(luò)方程中推導(dǎo)出來的。該模型推導(dǎo)的關(guān)鍵部分包括忽略快速谷氨酸能(AMPA受體介導(dǎo))和GABA能活動，并僅跟蹤神經(jīng)元群內(nèi)的慢速谷氨酸能(NMDA受體介導(dǎo))活動。因此，它特別適用于模擬在血流動力學(xué)信號(如fMRI)中觀察到的緩慢神經(jīng)波動。在隨后的一年里，一態(tài)DMF模型被擴展到第二個抑制性神經(jīng)元群，形成一個類似于經(jīng)典Wilson-Cowan方程的雙態(tài)系統(tǒng)，具有能夠產(chǎn)生振蕩活動的負(fù)反饋機制。這個雙態(tài)DMF模型主要用于研究靜息態(tài)fMRI(靜態(tài)和動態(tài))功能連接數(shù)據(jù)。
Robinson。Robinson模型是一種神經(jīng)場模型，包括一個具有非零傳導(dǎo)延遲節(jié)律生成的皮層-丘腦回路。每個皮層和丘腦亞群的膜電位波動動力學(xué)在時間上是二階的，與Lopes Da Silva和Jansen-Rit方程有許多相似之處。除了皮層-丘腦回路動力學(xué)外，該模型的全腦方面還與皮層隔室(代表所有皮層的擴展神經(jīng)場)有關(guān)。
其它。在這項快速神經(jīng)元群模型調(diào)查中，值得提及的有Liley模型，該模型為EEG alpha振蕩提供了與Robinson模型不同的解釋，并重點開發(fā)了在麻醉期間的EEG現(xiàn)象；AdEx模型是一種自適應(yīng)指數(shù)整合-發(fā)放神經(jīng)元群模型，它屬于一種新型的平均場簡化模型，與單細(xì)胞行為有更一致的關(guān)系。

參數(shù)估計

在WBM研究中，感興趣的數(shù)據(jù)特征通常是fMRI、MEG、EEG、ECoG或SEEG記錄中的一個或多個功能連接(靜態(tài)或時變)，(2)功率譜和(3)誘發(fā)反應(yīng)波形。在功能磁共振成像WBMs中，迄今為止最常用的目標(biāo)函數(shù)是基于模擬功能連接矩陣和經(jīng)驗功能連接矩陣的上三角形之間的Pearson相關(guān)性，盡管最近的一些研究也強調(diào)了動態(tài)連接模式的重要性。有研究表明，最大化全局振蕩器集合(由全局同步和全局亞穩(wěn)態(tài)所捕獲)的全局動態(tài)行為相似性，并最小化瞬時相位同步模式分布之間的距離，可以顯著提高模型與實驗數(shù)據(jù)的擬合度。在一項經(jīng)典研究中，Deco等人使用DMF神經(jīng)元群模型對一系列BOLD-fMRI模擬計算了該目標(biāo)函數(shù)。這是在全局耦合參數(shù)g的一系列取值范圍內(nèi)進行的，該參數(shù)線性縮放了連接權(quán)重。該研究者發(fā)現(xiàn)(圖7)，g的最優(yōu)值也在神經(jīng)動力學(xué)多穩(wěn)態(tài)分叉的附近。

全局耦合參數(shù)g是WBM中最敏感和最重要的參數(shù)之一，調(diào)優(yōu)g是幾乎所有WBM研究的標(biāo)準(zhǔn)步驟之一。從圖8中可以看出(該圖總結(jié)了Abeysuriya等人(2018)的關(guān)鍵結(jié)果)，Abeysuriya等人使用Wilson-Cowan模型研究了源空間MEG數(shù)據(jù)中觀察到的快速時間尺度的全腦動態(tài)。這里的模型擬合方法改變了g，同時也改變了全局軸突傳導(dǎo)速度參數(shù)v。g和v的最佳值(圖8a中的紅點)由模擬和實證MEG功能連接的最佳擬合確定，定義為帶通濾波、alpha頻率范圍的幅度包絡(luò)相關(guān)系數(shù)(AECs；圖8b，c)。

一些研究者提出了基于采樣的方法和進化算法來進行神經(jīng)質(zhì)量模型參數(shù)估計。這兩種方法都適用于相對簡單的模型(例如代數(shù)功率譜)。然而，對于更復(fù)雜的模型，有必要采用某種基于梯度的方法來實現(xiàn)可行的縮放和速度。鑒于在WBM中進行穩(wěn)健且有意義的參數(shù)估計的重要性，未來的研究需要優(yōu)先考慮該領(lǐng)域的進一步技術(shù)開發(fā)。

連接性

在基于纖維束成像的分析流程中，用于重建區(qū)域間解剖連接的主要結(jié)果通常是一個包含連接給定區(qū)域?qū)Φ睦w維束流線數(shù)量或“計數(shù)”的矩陣。該矩陣的分析步驟非常廣泛，包括擴散加權(quán)MRI數(shù)據(jù)采集、預(yù)處理、局部組織模型和纖維示蹤算法，以及纖維束成像后處理。
首先，需要認(rèn)識到流線計數(shù)并不是直接測量感興趣的數(shù)量(一般來說是軸突數(shù)量)。但幸運的是，與非人靈長類動物的化學(xué)示蹤研究相比，至少已經(jīng)顯示了軸突計數(shù)估計與示蹤流線計數(shù)和密度之間的比例關(guān)系，盡管相關(guān)性程度還有待進一步研究。然而，眾所周知，基于纖維示蹤圖的連通性估計存在大量的假陽性(對于概率算法而言)和假陰性(對于確定性算法而言)。假陽性的一個常見來源是白質(zhì)中包含大量交叉纖維的位置，在這些位置上的纖維束流線很容易從一個白質(zhì)束“跳到”另一個白質(zhì)束，從而產(chǎn)生錯誤的“復(fù)合”連接。假陰性的一個常見來源是對長連接的偏差，這是由于追蹤長纖維所需的大量步驟導(dǎo)致沿纖維軌跡的某個點上因局部信號噪聲而更容易終止。
在WBM研究中，纖維束成像衍生的特定被試解剖連接不是關(guān)鍵組成部分，但是有必要確定一個大量研究人員首選的數(shù)據(jù)集。在過去十年中，有兩個數(shù)據(jù)集在WBM中發(fā)揮了這一作用：CoCoMac數(shù)據(jù)庫和Hagmann等人(2008)和Daducci等人(2012)的連接矩陣?！癏agmann Connectivity”已被數(shù)十甚至數(shù)百項關(guān)于大腦連接的研究使用，其中包括許多使用WBM的研究。按照目前的標(biāo)準(zhǔn)，Hagmann擴散加權(quán)MRI數(shù)據(jù)集仍然是一個相對高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集，但目前已被人類連接組計劃(HCP)數(shù)據(jù)集(N＞1000)所取代了。
除了靈長類物種之外，WBM中一個相對較新且極其強大的補充是艾倫小鼠大腦連接圖譜。該圖譜具有非常詳細(xì)的基于顯微鏡的、細(xì)胞水平分辨率的小鼠大腦連接圖，以及特征豐富的細(xì)胞類型、基因表達和生理信息，被廣泛認(rèn)為是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最全面和最有用的神經(jīng)信息學(xué)資源。最近的研究將來自艾倫圖譜的連接性和皮層表面數(shù)據(jù)用于TVB平臺，這種聯(lián)合資源(“虛擬老鼠大腦”；TVMB)很可能成為未來幾年WBM研究發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新的重要工具。

臨床應(yīng)用

WBM在臨床神經(jīng)科學(xué)中的應(yīng)用一直是該領(lǐng)域的焦點，事實上，在其他應(yīng)用神經(jīng)元群模型、宏觀連接組學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的領(lǐng)域也是如此。WBM對這些工作的貢獻包括：

1.機制——研究各種病理背后的生理過程如何在全腦水平上顯現(xiàn)。

2.個性化——用于診斷、預(yù)后和治療設(shè)計的患者個性化WBMs的開發(fā)。

3.虛擬療法——對多種治療方案進行模擬測試，并將這些信息用于臨床決策支持。

WBM的未來

多尺度

多尺度建模是一種利用兩個或多個具有不同分辨率和復(fù)雜性的相互關(guān)聯(lián)的模型來研究單個系統(tǒng)的方法，現(xiàn)在已應(yīng)用于多個學(xué)科領(lǐng)域。其動機是在準(zhǔn)確性(傾向于更詳細(xì)的微觀尺度模型)和可行性(傾向于介觀/宏觀模型)之間取得平衡。在計算神經(jīng)科學(xué)中，通常的生理描述水平包括：(1)形態(tài)學(xué)神經(jīng)元模型、(2)尖峰神經(jīng)元模型和(3)神經(jīng)元群模型。除此之外，重要現(xiàn)象也發(fā)生在生物物理學(xué)(例如使用Maxwell的場方程進行電刺激)、生物化學(xué)(例如亞細(xì)胞反應(yīng)-擴散方程)、生物力學(xué)(例如考慮創(chuàng)傷或血管脈動的影響)以及認(rèn)知/信息處理水平(例如預(yù)測編碼)上。
根據(jù)Weinan和Lu(2011)的分類，可以將多尺度建模用于解決兩類問題，即A類問題和B類問題。A類問題是指發(fā)生在某些精確空間位置的一些有趣事件(復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)、材料缺陷、奇異點)，需要使用微觀尺度模型來詳細(xì)描述它們，而其余部分可以使用宏觀尺度模型。B類問題是指宏觀尺度模型不包含一些重要的組成信息，因此需要與微觀尺度模型耦合以彌補這些缺失的信息。換言之，對于B類問題，需要使用微觀尺度模型來補充宏觀尺度模型中缺少的重要信息。在WBM中，A類問題的一個例子是將連接組網(wǎng)絡(luò)中的一個節(jié)點上的神經(jīng)元群模型替換為基于尖峰神經(jīng)元的詳細(xì)網(wǎng)絡(luò)(局部微觀尺度模型)，并對網(wǎng)絡(luò)的其余部分使用神經(jīng)元群方程(宏觀尺度模型)。B類問題的一個例子是將正在進行的WBM活動與進入多個腦區(qū)的電刺激生物物理模型相結(jié)合?？偟膩碚f，開發(fā)有效的多尺度WBM，并利用它們來研究這些以及其他具有挑戰(zhàn)性的神經(jīng)科學(xué)現(xiàn)象，很可能是計算神經(jīng)科學(xué)未來十年的一個重要特征。

標(biāo)準(zhǔn)化、混合、模型構(gòu)建

隨著實驗技術(shù)的不斷進步，連接矩陣構(gòu)建中的許多變體一直在被探索和研究。然而，在某些關(guān)鍵過程(如邊權(quán)重的定義和重新縮放)中，WBM文獻中的異質(zhì)性在一定程度上影響了結(jié)果的泛化性和可復(fù)制性。因此，模型構(gòu)建過程(特別是連接部分)的標(biāo)準(zhǔn)化是WBM領(lǐng)域未來的一個重要方向。
Stephan等人(2009)在基于纖維束成像的fMRI DCM研究中采用了上述“標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)化”方法的一種版本。這些研究者通過超先驗量化了幾種功能形式，用于將(概率性)纖維束流線密度映射到DCM有效連接強度的先驗分布參數(shù)(均值和方差)上。隨后，從fMRI數(shù)據(jù)中估計這些連接強度的后驗分布。這項研究表明，WBM標(biāo)準(zhǔn)化連接模型可以用于整合個性化數(shù)據(jù)測量的統(tǒng)計框架類型。除了Stephan等人(2009)關(guān)注的個體邊緣先驗之外，還可以對網(wǎng)絡(luò)層面的特征進行參數(shù)化，比如圖論和空間統(tǒng)計。
采用WBM的連接矩陣不完全由纖維束成像數(shù)據(jù)定義的另一個原因是，這將有助于整合目前無法通過傳統(tǒng)DWI方法解析的重要連接信息。尤其是皮層下結(jié)構(gòu)，如丘腦和基底神經(jīng)節(jié)核，這些結(jié)構(gòu)無疑對神經(jīng)和認(rèn)知功能有著深刻的影響，但目前在大多數(shù)WBM研究中(而且在很大程度上)被忽略了。也就是說，皮層下結(jié)構(gòu)對皮層活動和大腦功能的影響在很大程度上被低估了。但是這種混合連接模型能夠提供一些工具，以實現(xiàn)該領(lǐng)域的進一步發(fā)展。
跨物種迄今為止，WBM的核心應(yīng)用和感興趣領(lǐng)域一直是了解健康和疾病中的人類大腦。然而，未來十年取得進展的一個關(guān)鍵來源可能是將該方法擴展到非人類靈長類動物和嚙齒動物的大腦。其主要原因是，神經(jīng)科學(xué)記錄技術(shù)在動物領(lǐng)域的發(fā)展通常比人類領(lǐng)域快。最明顯的三種非人類動物物種是小鼠，大鼠和狨猴。狨猴仍然是比較非人類神經(jīng)解剖學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但由于經(jīng)濟和倫理原因，它可能仍然是一個小眾研究領(lǐng)域。對于上述標(biāo)準(zhǔn)的“連接模型”，在狨猴中進行仔細(xì)的示蹤劑注射和結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像是必不可少的。狨猴和嚙齒類動物的解剖連接信息在該領(lǐng)域的相關(guān)性大大降低。這些其他物種的關(guān)鍵貢獻將主要體現(xiàn)在干預(yù)生理實驗和大規(guī)模腦動力學(xué)領(lǐng)域中。
參考文獻：John D. Griffiths, Sorenza P. Bastiaens, and Neda Kaboodvand.,?Whole-Brain Modelling: Past, Present, and Future. https://doi.org/10.1007/978-3-030-89439-9_13

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