過往自己的知識(shí)儲(chǔ)備只停留在表層，例如，PD-1的免疫剎車作用，與PD-L1相結(jié)合，化敵為友，這種粗淺的層面。而對(duì)于PD-1所牽扯的細(xì)胞信號(hào)通路，特別是PI3K-AKT通路，以及與之相關(guān)的一些細(xì)胞因子之間的關(guān)聯(lián)，總是有畏難情緒，本文嘗試梳理下自己的一些偶得，以饗讀者。

干擾素IFN

1957年Isaacs和Lindenmann首先發(fā)現(xiàn)了病毒干擾現(xiàn)象，即病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。目前已知干擾素并不能直接殺傷病毒，而是誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分的翻譯。

根據(jù)產(chǎn)生干擾素細(xì)胞來源不同、理化性質(zhì)和生物學(xué)活性的差異，可分為α-干擾素（interferon α,?IFN-α)、β-干擾素（interferon β,?IFN-β)和γ-干擾素（interferon γ,?IFN-γ)。

IFN是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的基因工程產(chǎn)品，目前IFN-α、IFN-β、IFN-γ都有基因工程產(chǎn)物，40多個(gè)國(guó)家使用干擾素制劑，治療30多種疾病，但主要用于臨床腫瘤、病毒性感染等治療。

IFN-α與PD-1抗體聯(lián)用治療HCC

已有研究證實(shí)IFN-α和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的潛在抗腫瘤價(jià)值， 在Cancer?Discovery期刊上發(fā)表了一篇研究，探討了在HCC治療中IFN-α提高PD-1抗體誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答的機(jī)制，證實(shí)IFN-α可通過糖代謝重塑腫瘤免疫微環(huán)境激活免疫應(yīng)答，克服ICB耐藥，并提出兩者聯(lián)合治療肝癌的新策略。

機(jī)制示意圖

IFN-α與抗PD-1抗體協(xié)同作用導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD27+CD8+T細(xì)胞顯著富集。在機(jī)制上，IFN-α通過抑制HCC細(xì)胞中的FosB轉(zhuǎn)錄抑制HIF1α信號(hào)，導(dǎo)致葡萄糖消耗能力降低，從而建立一個(gè)高糖微環(huán)境，這是T細(xì)胞活化所必需的。并通過mTOR誘導(dǎo)T細(xì)胞中FOXM1的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞共刺激分子( CD27 )的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而提升CD8+T細(xì)胞的免疫殺傷能力。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，IFN-α在HCC腫瘤微環(huán)境中重新編程葡萄糖代謝，從而釋放T細(xì)胞的細(xì)胞毒性能力并增強(qiáng)PD-1阻斷誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

?

IFN-α聯(lián)合PD-1抗體治療不可切除HCC患者的臨床應(yīng)答顯著

15例不可切除HCC患者接受IFNα和PD-1抗體聯(lián)合治療的ORR為40.0%（6/15），疾病控制率（DCR）達(dá)80.0%（12/15）（上圖A-B），未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。而且有兩例經(jīng)PD-1阻斷失敗的HCC患者，后經(jīng)IFNα和PD-1抗體聯(lián)合治療后腫瘤體積顯著縮小，并明顯抑制肝癌肺轉(zhuǎn)移。

IFN-α與抗血管生成抗體聯(lián)用

盡管IFN-α和抗血管生成抗體在惡性腫瘤的治療中顯示出了一定的臨床獲益，但它們?cè)谂R床應(yīng)用上仍存在不足。

研究機(jī)理圖

在此之前，研究團(tuán)隊(duì)描述了一種名為JZA01的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）-干擾素α融合蛋白，與干擾素α相比，該融合蛋白在體內(nèi)半衰期增加，副作用減少，并且比抗VEGFR2抗體對(duì)腫瘤的應(yīng)答更有效。然而，融合蛋白的IFN-α組分與其受體IFNAR1的親和力降低。為了解決這一問題，設(shè)計(jì)了一種與抗VEGFR2融合的IFN-α突變體，以產(chǎn)生抗VEGFR2-IFN α mut，用于靶向VEGFR2，從而增強(qiáng)抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果?？筕EGFR2-IFN α mut特異性抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。此外，抗VEGFR2-IFN α mut通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT-GSK3β-snail信號(hào)通路抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲。抗VEGFR2-IFN α mut通過增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞成熟、樹突狀細(xì)胞活性和增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞，顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效，改善了腫瘤微環(huán)境（TME）。因此，本研究為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療提供了一種新的方法，該設(shè)計(jì)可能成為癌癥免疫治療的一種新方法。

PI3K/Akt 信號(hào)通路

隨著腫瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來，腫瘤研發(fā)的焦點(diǎn)之一是開發(fā)靶向療法，抑制在許多癌癥類型中失調(diào)的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路。此外，現(xiàn)在人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，這些途徑的靶向性不僅會(huì)影響癌細(xì)胞，還會(huì)影響宿主免疫力。

PI3K-AKT通路示意圖

PI3K-AKT途徑是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)，促進(jìn)代謝、增殖、細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和血管生成。這一過程是通過一系列下游底物的絲氨酸或蘇氨酸磷酸化介導(dǎo)的，涉及的關(guān)鍵基因是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和AKT/蛋白激酶b，所以這一通路直接用這兩個(gè)基因命名。所以它們互作的過程就是這一通路的核心步驟。

經(jīng)研究表明PI3K-Akt信號(hào)通路在人類腫瘤譜中普遍失調(diào)，該通路某些因素的突變導(dǎo)致的功能獲得或功能缺失，從而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。在腫瘤學(xué)研究中，PI3K-AKT-mTOR通路的靶向性，是潛在克服腫瘤復(fù)雜性和基因組異質(zhì)性的機(jī)會(huì)點(diǎn)。

本文的重點(diǎn)還是聚焦到前面IFN-α與免疫檢查點(diǎn)抑制劑/VEGFR2抗體聯(lián)用所聚焦的糖酵解途徑。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞以極大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)從環(huán)境中攝取大量葡萄糖，保障其能量供應(yīng)和自身生長(zhǎng)，剝奪免疫細(xì)胞的葡萄糖利用并抑制其癌細(xì)胞殺傷效應(yīng)。在低糖環(huán)境下，PKM2將磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，在腫瘤中高度表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。有趣的是，有趣的是，在PKM2的作用下，HIF-1a識(shí)別結(jié)合PD-L1 promotor區(qū)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)。免疫檢查點(diǎn)PD-L1與B7-H3相互作用，在腫瘤細(xì)胞中激活了經(jīng)典的有氧糖酵解途徑PI3K-AKT-mTOR，同時(shí)因葡萄糖剝奪mTOR活性下調(diào)，在T細(xì)胞中糖酵解信號(hào)通路PI3K-AKT-mTOR被抑制。另外，CTLA-4途徑競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CD28介導(dǎo)的共刺激，降低Akt磷酸化和活化，從而損害T細(xì)胞的糖代謝和線粒體重塑。而且，免疫檢查點(diǎn)與其配體（如PD-1/PD-L1、PD-L2和CTLA-4/CD86）之間的相互作用會(huì)會(huì)抑制PI3K-Akt-mTOR途徑破壞T細(xì)胞的代謝重編程。

終歸是一場(chǎng)能量來源的競(jìng)爭(zhēng)。

參考文獻(xiàn)：

1. Cancer Discov. 2022 Apr 12;candisc.1022.2021.

2. Acta Pharm Sin B. 2021 Feb;11(2):420-433.

3. Front Immunol. 2020 Mar 17;11:467.