近日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，從而給人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)和建議。該指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起施行。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

一、概述

干細(xì)胞指一類具有自我更新、多向分化潛能的細(xì)胞，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下稱“干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品”）作為重要的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，可能應(yīng)用到幾乎涉及人體所有重要組織器官的修復(fù)及研究人類面臨的許多醫(yī)學(xué)難題，在細(xì)胞替代、組織修復(fù)、疾病治療等方面具有巨大潛力。人源性干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品指由上述人源性干細(xì)胞誘導(dǎo)分化，或成熟體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化獲得的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在細(xì)胞來(lái)源、類型、制備工藝等方面差異較大，而治療機(jī)制和體內(nèi)活性等相較傳統(tǒng)藥物更加復(fù)雜。為了獲得預(yù)期治療效果，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品還可能需要通過(guò)特定的給藥方法或聯(lián)合治療策略來(lái)進(jìn)行給藥。因此，在干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床研究過(guò)程中，需要針對(duì)該類產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的試驗(yàn)方案，以保護(hù)受試者安全并得到可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

本指導(dǎo)原則適用于按照《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品，旨在為該類產(chǎn)品開(kāi)展臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施和試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，規(guī)范藥品研發(fā)注冊(cè)申請(qǐng)人及開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的研究者（以下簡(jiǎn)稱研究者）對(duì)干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性和有效性的評(píng)價(jià)方法，并最大程度地保護(hù)受試者參加臨床試驗(yàn)的安全和權(quán)益。

干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作形成產(chǎn)品后輸入（或植入）人體，用于疾病防治的臨床試驗(yàn)。體外操作包括供體的采集和運(yùn)輸、干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在體外的提取、分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、體外刺激、基因編輯或基因修飾、誘導(dǎo)分化、凍存及復(fù)蘇、運(yùn)輸?shù)取?/p>

二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)?

（一）一般考慮：1）倫理審查是保護(hù)受試者權(quán)益和安全的重要措施，涉及干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須進(jìn)行充分的倫理審查；2）臨床試驗(yàn)的受試人群選擇應(yīng)該充分評(píng)估預(yù)期獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)，在不同的臨床研究階段，應(yīng)利用已獲得的研究證據(jù)分析受試者的獲益-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期。3）受試者保護(hù)和風(fēng)險(xiǎn)控制，包括受試者篩選、研究者培訓(xùn)和操作程序記錄、研究停止規(guī)則、風(fēng)險(xiǎn)控制等內(nèi)容；4）其他考慮，如個(gè)體化治療產(chǎn)品的考慮、臨床試驗(yàn)的可行性評(píng)估、非臨床研究數(shù)據(jù)等。

（二）探索性臨床試驗(yàn)?

1、探索性試驗(yàn)的目的。早期探索性試驗(yàn)，尤其是首次人體試驗(yàn)（FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性評(píng)估包括對(duì)潛在不良反應(yīng)性質(zhì)和發(fā)生率的評(píng)估及其與劑量之間關(guān)系的估計(jì)。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通常還會(huì)考慮不同于其他藥品的臨床安全性問(wèn)題（例如體內(nèi)異常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反應(yīng)等）。

2、劑量選擇和遞增探索。1）臨床起始劑量。與其他傳統(tǒng)藥物相比，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的非臨床研究方法受到多種因素影響，如果有可用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外數(shù)據(jù)，可能有助于判斷初始細(xì)胞劑量的風(fēng)險(xiǎn)水平。2）劑量遞增和隊(duì)列規(guī)模。干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在FIH試驗(yàn)中選擇劑量增幅時(shí)，應(yīng)考慮非臨床研究及類似產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)中劑量變化對(duì)受試者安全性和有效性的影響。3）給藥方式。在FIH試驗(yàn)中，一般采用受試者之間設(shè)置一定間隔、逐例給藥的方式，避免多個(gè)受試者同時(shí)暴露而增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。4）最大耐受劑量。對(duì)最大耐受劑量（MTD）的摸索通常通過(guò)劑量遞增設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)。

3、探索性試驗(yàn)對(duì)照設(shè)置。早期探索性臨床試驗(yàn)以觀察安全性為主，對(duì)照設(shè)置的重要性不如確證性試驗(yàn)，如果合并用藥影響本品的不良反應(yīng)觀察，或者在早期探索性研究中初步觀察產(chǎn)品活性或療效，申請(qǐng)人可能有必要設(shè)置對(duì)照。當(dāng)臨床上對(duì)疾病進(jìn)程的認(rèn)識(shí)尚不充分，或入組受試者的疾病嚴(yán)重程度差異很大時(shí)，設(shè)置平行對(duì)照組對(duì)于評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性或有效性就更加重要。

4、探索性試驗(yàn)的其他考慮。申請(qǐng)人可以基于總體臨床研究規(guī)劃考慮早期探索性研究的設(shè)計(jì)，在早期研究中納入有助于未來(lái)產(chǎn)品研發(fā)的設(shè)計(jì)要素，例如，在1期臨床試驗(yàn)中設(shè)置有效性或體內(nèi)藥效學(xué)觀察指標(biāo)，以收集有效性的初步證據(jù)。

（三）確證性臨床試驗(yàn)

與其它藥物一樣，干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的確證性研究（或關(guān)鍵研究）的目的是確認(rèn)探索性研究中初步提示的安全性和療效，為藥品注冊(cè)提供關(guān)鍵的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證據(jù)。確證性研究的目標(biāo)人群、主要和次要終點(diǎn)的選擇、研究持續(xù)時(shí)間、樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)等應(yīng)符合具體治療領(lǐng)域的一般指南要求。

1、對(duì)照和設(shè)盲。良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是確證性研究中優(yōu)先推薦的設(shè)計(jì)方法，該研究方法可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評(píng)價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的治療效果。對(duì)于某些適應(yīng)癥，可能缺少合適的對(duì)照藥物，或倫理上不宜采用安慰劑作為對(duì)照藥，可考慮與最佳支持性治療進(jìn)行對(duì)照。

2、療效和安全性。在確證性臨床試驗(yàn)中，針對(duì)適應(yīng)癥或目標(biāo)人群選擇合理的臨床療效終點(diǎn)是臨床評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，支持干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是直接反映臨床獲益的指標(biāo)，療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)須與適應(yīng)癥相關(guān)的診療指南或臨床共識(shí)保持一致。

三、臨床試驗(yàn)結(jié)束后研究?

（一）臨床試驗(yàn)受試者的長(zhǎng)期隨訪。由于干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品長(zhǎng)期存活及持久性作用的不確定性，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)期間接受治療的所有受試者進(jìn)行適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期隨訪。

（二）上市后研究或監(jiān)測(cè)。申請(qǐng)人取得產(chǎn)品的上市許可后，可能有必要通過(guò)上市后觀察性研究或重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等方式，收集真實(shí)世界中的有效性及安全性等信息，并通過(guò)藥品定期安全性更新報(bào)告（PSUR）或藥品再注冊(cè)等途徑與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行溝通。