?來源??TMR Publishing Group

? ?作者??Traditional Medicine Research 編輯部??

? 研究亮點

本文綜述了中醫(yī)藥治療心血管疾病的2020年進展：中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌缺血/再灌注損傷和心力衰竭的研究是2020年的研究重點；人參皂苷、黃芪甲苷等中藥提取物的抗心血管疾病作用備受關(guān)注。

摘要

心血管疾病是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因，并且迫切需要開發(fā)新的藥物療法予以治療。越來越多的證據(jù)表明：中醫(yī)藥治療可以抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，抑制細胞凋亡，促進血管生成，調(diào)節(jié)自噬和腸道菌群，并調(diào)節(jié)代謝組學(xué)。但西藥專家尚未接受它，因為尚不清楚其治療效果的某些成分和作用機理。因此，這篇綜述總結(jié)了2020年中醫(yī)藥調(diào)節(jié)心血管疾病相關(guān)機制的研究進展，以揭示其在心血管疾病預(yù)防和/或治療中的應(yīng)用。

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中醫(yī)藥對心血管病的保護作用

動脈粥樣硬化(AS)

動脈粥樣硬化(AS)是心血管病的主要發(fā)病機制之一，可引起嚴重的臨床事件，如心肌梗死(MI)和不穩(wěn)定心絞痛。AS的發(fā)病機制和發(fā)展包括脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮功能障礙、泡沫細胞形成、血小板遷移聚集、氧化應(yīng)激損傷、免疫炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細胞增殖和遷移。大量研究表明，中醫(yī)藥可通過調(diào)控上述發(fā)病機制和發(fā)展過程，發(fā)揮對AS的保護作用。

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降血脂作用及抑制泡沫細胞形成

研究發(fā)現(xiàn)：對于建立的新西蘭兔髂動脈再狹窄模型，由三七、杜仲、黃連、白術(shù)、女貞子、丹參組成的中藥復(fù)方—調(diào)脂膠囊，能通過調(diào)節(jié)脂聯(lián)素信號通路改善血管再狹窄，有效降低血脂。Yingdong L等人在AS載脂蛋白e缺陷(ApoE /)小鼠模型中發(fā)現(xiàn)：由白竹、丹參、石竹、脊柱石、冰片組成方劑通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減少泡沫細胞的形成緩解AS。此外，靈芝是一種既可食用又可藥用的真菌，包括甾醇、三萜、多糖和其他生物活性成分。彭等建立了日本大白兔高脂血癥和AS模型，發(fā)現(xiàn)：靈芝孢子乙醇提取物對高脂血癥和AS有緩解作用，具體機制為：上調(diào)肝臟X受體α(LXR-α)及其下游膽固醇轉(zhuǎn)運代謝相關(guān)基因表達，降低血漿低密度脂蛋白和總膽固醇水平，升高血漿高密度脂蛋白水平等。

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抑制氧化應(yīng)激

細胞和組織中活性氧(ROS)的過量生產(chǎn)和清除之間的不平衡被稱為氧化應(yīng)激。ROS有利于膠原沉積和血管平滑肌細胞增殖，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展。在AS小鼠模型中，Jing Z等人培養(yǎng)并治療了小鼠主動脈血管平直細胞，發(fā)現(xiàn)：中成藥丹參注射液通過抑制KLF10/HO-1信號通路和減少ROS的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激治療AS。另有研究發(fā)現(xiàn)：對于C57BL/6J模型的AS載脂蛋白e /小鼠而言，黃烷醇類化合物中含量最多、生物活性最強的二氫楊梅素可通過降低microRNA-21的表達，進而激活二甲精氨酸二甲氨基水解酶1介導(dǎo)的不對稱二甲精氨酸內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)一氧化氮(NO)信號通路，從而減少脂質(zhì)和內(nèi)皮型一氧化氮的產(chǎn)生，緩解AS。

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減輕炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)由粘附分子、趨化因子、促炎細胞因子等介導(dǎo)，在動脈粥樣硬化進展階段發(fā)揮重要作用。研究表明：由黃連素的13-甲基取代衍生物合成而成的一種新型中藥化合物13-甲基小檗堿，廣泛分布于黃連、黃柏、黃芩、姜黃、小檗等植物中，具有抗炎、抗高膽固醇血癥的活性。有研究通過建立高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)模型，證實13-甲基小檗堿通過自噬誘導(dǎo)和細胞保護，減輕NLRP3炎性小體激活，從而降低內(nèi)皮功能障礙，發(fā)揮抗AS作用。Ke W等用AS模型對C57BL/6載脂蛋白e /小鼠進行了研究，結(jié)果表明：澤瀉醇提物A通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/β和腺苷單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)/SIRT1信號通路，促進細胞內(nèi)脂質(zhì)代謝，從而抑制IkBα的降低和NF-κB的激活，減輕炎癥反應(yīng)和AS等。

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緩解血管平滑肌細胞的遷移和增殖

斑塊的形成和內(nèi)膜局灶性纖維增厚是由血管平滑肌細胞的異常遷移和增殖引起的。薛姣X等人通過構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：黃連素對AS作用體現(xiàn)在“通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K-Akt信號通路、泛素介導(dǎo)的蛋白水解和細胞周期，抑制炎癥反應(yīng)和VSMCs增殖”。

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腸道微生物的調(diào)節(jié)

研究表明：AS的發(fā)病機制與腸道菌群組成及其宿主代謝表型有關(guān)，在調(diào)節(jié)宿主膽固醇穩(wěn)態(tài)中起重要作用。Yaxin Z等通過建立AS ApoE /小鼠模型，發(fā)現(xiàn)由黃連、丹參、酸棗仁、靈芝組成的中藥經(jīng)驗方定心方IV可通過LXR-α/固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1信號通路調(diào)控腸道微生物群和脂質(zhì)代謝。另外，其他研究者采用hfd誘導(dǎo)AS ApoE /小鼠模型，研究了由澤瀉、蒼術(shù)等組成的中醫(yī)經(jīng)典古方，可抑制肝黃素單加氧酶3的表達和三甲胺n -氧化物的濃度，抑制炎性細胞因子的釋放，降低AS的風(fēng)險等。

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高血壓

原發(fā)性高血壓是心腦血管疾病的主要危險因素。它的致殘率和死亡率極高，原因是靶器官受損，包括心臟、大腦和腎臟；其發(fā)病機制包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙等。

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Yuehua J等以肥胖相關(guān)性高血壓C57BL/6J小鼠模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)：由半夏、天仙、白術(shù)、陳皮、茯苓、甘草、生姜、酸棗組成的半夏蒼術(shù)加天仙湯，可通過減少內(nèi)皮功能障礙和調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝，減輕肥胖相關(guān)高血壓。林華等建立Wistar-Kyoto自發(fā)性高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)：由茯苓、鉤藤、梔子、黃芩等組成方劑，能通過抑制細胞凋亡和上調(diào)骨保護素、tnf相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體和AKT的表達來逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)。另有研究者建立苯腎上腺素誘導(dǎo)的Sprague-Dawley (SD)大鼠腸系膜動脈收縮模型，對SD大鼠胸主動脈分離的VSMCs進行培養(yǎng)和治療，發(fā)現(xiàn)鉤藤苷A可通過氫鍵與氨基酸殘基Met1186的相互作用，降低了高血壓并抑制了l型鈣通道亞基α-1c (CAV1.2)，從而減輕了vsmc內(nèi)Ca2+向內(nèi)電流等。

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心肌缺血再灌注損傷(MIRI)和心肌缺血再灌注損傷(MI)

心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI)和心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia-reperfusion injury, MI)是指缺血心肌有血供或無血供時血液恢復(fù)。因此，除了及時再灌注外，挽救和減少缺血引起的心肌損傷在冠心病中發(fā)揮著重要作用。其機制包括抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和心肌細胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、血管生成和代謝組學(xué)等。

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抑制氧化應(yīng)激

心肌梗死引起心肌損傷和心功能障礙的原因主要與MIRI有關(guān)。當(dāng)心肌動脈血供中斷并重新建立血腦屏障時，線粒體產(chǎn)生大量的ROS，包括丙二醛和未偶聯(lián)超氧化物歧化酶(SOD)。Chuanghong L等采用左冠狀動脈前降支(LADCA)結(jié)扎誘導(dǎo)的MIRI小鼠模型顯示：冬凌草水提物冬凌草素8通過抑制氧化應(yīng)激和降低NLRP3炎癥小體信號通路的表達來減輕心肌損傷等。

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抑制炎癥反應(yīng)

MI誘導(dǎo)嚴重的炎癥反應(yīng)，而炎癥在MIR的病理生理中起著重要作用。在再灌注過程中，許多ROS和促炎介質(zhì)從受損的線粒體釋放到組織中，導(dǎo)致嚴重的炎癥損傷。Yang W等采用H/R損傷心肌細胞模型，發(fā)現(xiàn)黃芪主要活性成分黃芪甲苷通過調(diào)控miR-101a/TGF-β受體1/toll樣受體(TLR) 2/MAPK信號通路，降低心肌細胞炎癥反應(yīng)，保護心肌細胞免受H/R損傷。

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減輕細胞凋亡

凋亡是心肌梗死后心肌細胞死亡的一種重要形式，與心肌梗死患者的預(yù)后和預(yù)后直接相關(guān)。減輕心肌細胞凋亡可降低MIRI，對治療心肌梗死具有臨床意義。Linli W等通過建立MIRI大鼠模型和過氧化三丁基修飾H9c2細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷及其活性成分人參皂苷Re通過調(diào)控miR-30c-5p和p53的表達，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡。Rui C等利用LADCA誘導(dǎo)的SD大鼠心肌No-再流模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)中成藥通脈養(yǎng)心丸通過激活PI3K/Akt/eNOS信號通路緩解MIRI，緩解細胞凋亡，進一步改善冠狀動脈微血管的NO活性。Guihao C等發(fā)現(xiàn)：侗羅膠囊可增加心肌細胞來源的細胞外小泡的Linc-ROR水平，并通過激活eNOS表達減弱MIRI等。

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自噬調(diào)節(jié)

自噬是維持心臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要生理活動，主要利用溶酶體消化損傷、衰老或過量的細胞質(zhì)物質(zhì)，如細胞器和長壽蛋白。靶向自噬已成為一種新穎且有前景的心血管病治療策略。

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薛峰Z等采用LADCA結(jié)扎誘導(dǎo)SD大鼠心衰(HF)模型和h2o2誘導(dǎo)H9C2細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)：丹參脂溶性成分丹參酮IIA通過調(diào)控ampk-哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)信號通路，通過抑制心肌細胞凋亡和誘導(dǎo)自噬改善心臟功能。Binhao等發(fā)現(xiàn)：契丹立信藥丸減緩慢性心力衰竭的惡化MI后通過促進心肌細胞自噬通過抑制mTOR / p70S6k信號通路和進一步減少促炎和pro-apoptotic效果。另有研究認為：黃芪甲苷通過促進gat -4、p62、B細胞淋巴瘤-2的過表達，抑制PARP、輕鏈3-II、Beclin-1、caspase-3的表達，減輕H/R損傷誘導(dǎo)的H9c2細胞凋亡和自噬等。

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促進血管生成

心臟血管生成是一種自我保護的生理程序；然而，心肌梗死后也會發(fā)生。當(dāng)心肌組織因動脈血供中斷而壞死時，大量巨噬細胞聚集在梗死心肌中。它們分泌大量的蛋白水解酶和生長刺激因子。Jiange Z等發(fā)現(xiàn)：中成藥麝香保心丸(SBP)通過上調(diào)PI3K/Akt信號通路和MAPK/Erk1/2信號通路，刺激巨噬細胞分泌一系列血管生成因子(如VEGF-A)，增加促血管生成活性，促進ECs的增殖、遷移和小管形成。

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代謝組學(xué)的影響

AMI的發(fā)病機制、演變及預(yù)后非常復(fù)雜，參與多種代謝途徑的紊亂。有研究利用LADCA連接誘導(dǎo)的AMI SD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)：速效救心丸可以改善一半以上由AMI引起的物質(zhì)代謝障礙(如半乳糖、氨基酸和脂肪酸)。在LADCA連接誘導(dǎo)的AMI SD大鼠模型中，SBP通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝、脂質(zhì)、能量和腸道微生物減少心功能障礙。Lifang H等采用LADCA封堵誘導(dǎo)的MI-SD大鼠模型和缺氧誘導(dǎo)的H9c2細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)由黃芪、當(dāng)歸、人參、川芎、三七組成的中醫(yī)經(jīng)典古方益氣活血湯，通過調(diào)節(jié)ampk依賴信號通路和改善p-AMPK、PGC-1α和CPT-1α的表達，改善心臟功能和解決脂代謝紊亂等。

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心肌病

心肌病是心肌疾病的一種，主要指心室異常肥厚或擴張，增加心源性猝死的風(fēng)險。研究顯示：通過建立阿霉素(DOX)誘導(dǎo)C57BL/6小鼠心肌病模型和DOX誘導(dǎo)H9c2細胞凋亡模型，Yueping L等發(fā)現(xiàn)：銀杏葉通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT和NF-κB信號通路，促進心肌細胞存活，抑制心肌細胞凋亡和炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌病的發(fā)生。Shiying Z等通過高糖高脂喂養(yǎng)GK大鼠糖尿病性心心病模型，發(fā)現(xiàn)由光甘草、檀香、瓜蔞、枳實、丹參、丹參、丹參、丹參等組成的中藥實驗劑黃芪丹參復(fù)方可通過抑制炎癥反應(yīng)和心肌細胞凋亡來減輕心肌病的發(fā)生。

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心律失常

急性阻塞引起的心律失常導(dǎo)致致命性室性心律失常，這是冠心病患者的常見情況。余思等利用球囊擴張左冠狀動脈內(nèi)皮制備的心肌缺血致心律失常豬模型，發(fā)現(xiàn)：中成藥穩(wěn)心顆粒通過激活毒菌堿乙酰膽堿受體M2，抑制鈉通道蛋白5亞基α和β -2腎上腺素能受體，縮短QT間期，降低心率。洪杰等以代謝綜合征誘發(fā)室性心律失常Wistar大鼠模型為例，發(fā)現(xiàn)：中成藥參松養(yǎng)心膠囊通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)信號通路，上調(diào)Cx43、ICa-L和Ito的表達，抑制電重構(gòu)，降低代謝綜合征誘發(fā)的室性心律失常等。

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肺動脈高壓

肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension,PAH)表現(xiàn)為肺動脈壁的破壞和異常重構(gòu)，導(dǎo)致肺動脈壓力和肺血管阻力增加，導(dǎo)致心功能障礙，右心衰，甚至死亡。Wande Y等研究表明：小檗堿通過調(diào)節(jié)Trx1和β-catenin信號通路減輕肺動脈血管平滑肌細胞增殖和PAH。裴亮等基于生物信息學(xué)和網(wǎng)絡(luò)拓撲策略，發(fā)現(xiàn)由黃芪、丹參、三七、降香黃芪組成的中藥經(jīng)驗方“芪神益氣方”通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt、MAPK、MAPK、缺氧誘導(dǎo)因子-1信號通路。

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心力衰竭（Hert Filure）

心力衰竭是由于心臟功能或結(jié)構(gòu)的惡化而導(dǎo)致心室充盈或射血功能失調(diào)的一系列復(fù)雜的臨床綜合征。研究表明：人參皂苷Rb3通過改善ros誘導(dǎo)的能量代謝障礙，改善線粒體功能，并通過調(diào)節(jié)ppar-rxrα信號通路促進能量代謝，從而降低HF。另有研究利用doxs誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠HF模型，培養(yǎng)并處理大鼠H9c2細胞緩解HF。它通過促進抗氧化應(yīng)激酶SOD1、SOD2、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶-1(GSH-PX-1)的表達來緩解氧化應(yīng)激，通過抑制caspase 3的表達來緩解炎癥/凋亡。錢錚等利用dox誘導(dǎo)的HF SD大鼠模型，證明由附子、生姜和甘草組成方劑，通過調(diào)節(jié)磷脂酶A2 (PLA2)-環(huán)氧合酶信號通路和PLA2-細胞色素P450信號通路改善心臟功能。另有研究者采用C57BL/6J小鼠橫主動脈縮窄致HF模型，培養(yǎng)治療新生大鼠心肌細胞和成年小鼠心肌細胞，發(fā)現(xiàn)：益母草主要藥理活性成分鹽酸水蘇堿，通過抑制腹橫主動脈縮窄/苯腎上腺素誘導(dǎo)的CaMKII過磷酸化和肌漿網(wǎng)Ca2+泄漏，改善Ca2+瞬態(tài)振幅，減輕壓力超載引起的HF和鈣處理不當(dāng)?shù)取?/p>

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結(jié)論與展望

中醫(yī)通過一系列復(fù)雜的機制發(fā)揮預(yù)防和/或治療心血管病的作用，包括抑制氧化應(yīng)激；減少炎癥反應(yīng)引起的損傷；促進血管生成和抗凋亡活性；以及對自噬、腸道微生物群和代謝組的調(diào)控。中藥藥理活性在預(yù)防和治療心血管疾病方面具有相當(dāng)大的潛力，如高血壓、MIRI、心肌梗死、心肌病、心律失常、心臟重構(gòu)、肺動脈高壓和HF。中醫(yī)藥具有廣泛的防治作用，具有良好的發(fā)展前景和研究價值。然而，中醫(yī)的具體作用機制和療效尚不清楚。中藥復(fù)方及其生物活性提取物治療心血管病的分子機制和潛在靶點還需要通過大規(guī)模、隨機、對照試驗進一步研究，以評價中藥心血管活性的有效性和安全性。

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引用格式

Xiang K, Yang JF, Wu X, Peng J, Guo JJ, Fan CM. Advances in traditional Chinese medicine for cardiovascular disease therapy in 2020.?Tradit Med Res. 2021;6(3):27. doi:10.12032/TMR20210318226

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