我為何一直關注胰腺癌，因為潛在的臨床尚未滿足且沒有免疫適應癥批準的實體瘤，胰腺癌首當其中。但這個窗口期不會太長，所以，胰腺癌一線的競爭，將是接下來Biotech企業(yè)和MNC應該重點關注的癌種，且通過前期眾多自己查閱到的相關資料 ，我覺得，claudin18.2在胰腺癌領域，潛在搭配的靶點，我心目中有我最合適的選擇。

——康方生物CD47/Claudin18.2雙抗——

近日，康方生物（9926.HK）獨立自主研發(fā)的雙特異性抗體新藥AK132（Claudin18.2/CD47雙抗）治療晚期惡性實體瘤的臨床試驗申請，已于近日獲得了國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準。

早在2023年7月4日，CDE官網顯示，康方生物AK132注射液（CLDN18.2/CD47注射液）臨床試驗申請獲受理。

除了CLDN18.2這個靶點在胰腺癌高表達之外，與CD47在胰腺癌的高表達有關。特別是在既往的文獻解讀中有發(fā)現(xiàn)，90%胰腺癌中高表達的KRAS信號與CD47緊密相關。

除了CLDN18.2這個靶點在胰腺癌高表達之外，與CD47在胰腺癌的高表達有關。特別是在既往的文獻解讀中有發(fā)現(xiàn)，90%胰腺癌中高表達的KRAS信號與CD47緊密相關。

——致癌KRAS信號通過激活CD47驅動肺腺癌逃避先天免疫監(jiān)視——

對于具體的研究過程不再詳述，主要探尋機制。在探究KRAS突變上調CD47表達的分子機制的過程中，研究團隊首先發(fā)現(xiàn)CD47存在由miR-34a介導的轉錄后調控現(xiàn)象，接下來驗證了KRAS突變對miR-34a的負調控作用，隨后通過一系列的分子生物學和藥理學實驗，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號從而抑制miR-34a的表達，進而緩解miR-34a對CD47的轉錄后抑制作用，最終導致CD47在肺腺癌細胞中出現(xiàn)異常的高表達。

KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis

（A） MEK和PI3K抑制對MEF和H358細胞中CD47、p-STAT3和總STAT3表達的影響。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和總STAT3表達水平的蛋白質印跡分析（B）；H358細胞過度表達KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1細胞過度表達KRASWT或KRASG12D（D）；用三種KRAS siRNA轉染的H358細胞（E）；或用三種KRAS siRNA轉染的SK-LU-1細胞（F）。（G） KRAS突變調節(jié)CD47表達和巨噬細胞吞噬功能的信號通路示意圖。

解決了機制問題，就得再解決靶點成藥性問題。

CD47高表達于多種腫瘤細胞，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合釋放“別吃我”信號，抑制巨噬細胞的吞噬作用。靶向CD47藥物單藥和聯(lián)合治療在血液腫瘤和實體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤療效。

——信達生物CD3/Claudin18.2雙抗——

2023年6月6日，信達生物開始布局CD3/Claudin18.2雙抗：

• 信達生物制藥（蘇州）有限公司正在開展一項評估IBI389（CD3和Claudin18.2雙特異性抗體）單藥或聯(lián)合治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效的開放性、多中心、Ia/Ib期研究。這項研究已得到國家藥品監(jiān)督管理局的批準（2021LP01491）。

• 更讓我精準預判的是分中心選擇，跟我心目中的一摸一樣。只是我是預期4家，他是3家。

那說到更為核心的一點，CLDN18.2靶點丨抗體III期成功，ADC獲FDA兩項孤兒藥資格，胃癌肯定是會布局的，但胰腺癌，潛在的獲益和突破性，要遠大于胃癌。

我說下隱憂，CD3/Claudin18.2雙抗，雖然具體結構沒公布，但靶點選擇已經很明確了，起到連接作用，一端通過CD3連接T細胞，一端通過Claudin18.2連接腫瘤細胞，Claudin18.2在特定癌種上高度表達，相對會減少CD3/Claudin18.2雙抗在體內由于CD3靶點而導致的T細胞過度攻擊正常組織。但恰恰最大隱憂也源于此，信達已經不容易了，我就不說了，還是回顧我們的基礎研究資料吧。

——Claudin 18.2?靶點研發(fā)加速內卷——

2023年9月1日，創(chuàng)勝集團在研的Claudin18.2產品，Osemitamab?(TST001)，最新研發(fā)進展進入到全球III期階段。研究標題為：評估TST001聯(lián)合納武利尤單抗和化療作為1線治療Claudin18.2陽性的局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期研究。全球入組人數(shù)為國內: 475 ；?國際: 575。

除了在胃癌有研究布局之外，在胰腺癌也布局了臨床研究，且FDA已授予Osemitamab (TST001)用于治療胃癌及胃食管連接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤兒藥資格認定。

隨著安斯泰來CLDN18.2單抗胃癌一線III期研究的成功和上市，也加速了CLDN18.2相關產品的研究進度加速。

?Claudin 蛋白結構

在介紹Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶點前，首先得介紹Claudins，Claudins是一類存在于上皮和內皮緊密連接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年發(fā)現(xiàn)。Claudins蛋白家族共有24個成員，具有4個跨膜結構域。其中，NH2端和COOH端位于胞內，具有兩個胞外環(huán)。這種結構使得Claudins緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細胞和內皮細胞的極性，從而有效調控細胞旁通透性和電導。

有研究表明，Claudin蛋白表達的改變會導致緊密連接功能受損，影響信號傳導途徑，并在某些上皮癌中起到促腫瘤作用。正常組織由于細胞間緊密粘連, 抗體藥物極難與其結合。然而, 癌細胞組織間隙的松散結構卻使CLDN18.2暴露于蛋白類大分子藥物下變成可能, 因此CLDN18.2是一個理想的新一代抗腫瘤治療靶點。此外，不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達譜也有差異。以胃癌為例，Claudin 18.2特異地表達在分化的胃黏膜上皮細胞，但在胃干細胞區(qū)不表達。雖然基于HER2的胃癌靶向藥物已獲批多款，但胃癌患者的HER2陽性突變率很低，大約只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的陽性率可以達到近60%，具有更廣泛的患者獲益可能。所以，Claudin 18.2靶點競爭激烈，是有原因的。

下表匯總了目前為止Claudin 18.2在研項目信息：

資料來源：ClinicalTrials，CDE，各公司官網

2022年CLDN18.2賽道訊息

• 2022年12月8日，榮昌生物宣布：公司注射用RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項孤兒藥資格認定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應癥。注射用RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達陽性的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤患者。該產品于2021年9月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的I期臨床試驗批件。目前，正在進行劑量爬坡研究，并表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。

• 2022年11月17日，安斯泰來宣布Claudin18.2抗體Zolbetuximab+化療聯(lián)合治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復發(fā)性轉移性胃癌的三期臨床SPOTLIGHT達到主要終點。

• 2022年10月1日，信達生物IBI343的臨床試驗申請獲得NMPA受理。IBI343是信達生物內研首款ADC，靶點為claudin18.2，具有旁觀者效應，能夠殺傷抗原低表達癌細胞。由此可見，信達生物也開始布局已經有內卷趨勢的claudin18.2靶點，且是以ADC的藥物形式。

參考文獻：[1] Hua, Jiang, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered t cells for the treatment of gastric cancer. Journal of the National Cancer Institute. （2019）111（4）.[2] Gunzel, D. & Yu, A. S. Claudins and the modulation of tight junction permeability. DOI: 10.1152/physrev.00019.2012IF: 33.6?Q1?IF: 33.6?Q1?.[3] Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105.