胰腺癌精準(zhǔn)靶向治療及免疫治療進(jìn)展
有著“癌王”之稱的胰腺癌，一直是臨床治療的難點(diǎn)。晚期胰腺癌系統(tǒng)治療，還是以化療為主。近年來(lái)進(jìn)展迅速的免疫治療，尚未在胰腺癌獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)。靶向治療藥物，PARP抑制劑、KRAS-G12 C抑制劑治療效果顯著，但限于突變頻率較低，受益患者較少。BRAFV600E突變陽(yáng)性、RET基因融合陽(yáng)性患者，在2022.V2版NCCN指南中都有相應(yīng)治療藥物的推薦。本文在指南更新解讀的同時(shí)進(jìn)行胰腺癌系統(tǒng)治療藥物梳理。
——胰腺癌特征及流行病學(xué)——
胰腺癌亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于全球的發(fā)病率，有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，從2018年到2040年，胰腺癌的新發(fā)和死亡增長(zhǎng)比例將達(dá)到88.8%。2022年中國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)/死亡超12萬(wàn)人。發(fā)病率占整體腫瘤發(fā)病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是較為兇險(xiǎn)的癌種，有“癌王”之稱。
胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻礙了相關(guān)藥物的研究進(jìn)展。免疫藥物及靶向藥物突破性進(jìn)展較少，但從一些試驗(yàn)結(jié)果中也可以看見(jiàn)陰云中有曙光綻現(xiàn)。
——胰腺癌基因突變研究——
幾項(xiàng)大規(guī)模的基因組研究已經(jīng)對(duì)PDAC中的潛在驅(qū)動(dòng)突變進(jìn)行了梳理，從而實(shí)現(xiàn)了基因組指導(dǎo)的臨床決策和治療開(kāi)發(fā)。對(duì)切除的PDAC腫瘤的早期二代測(cè)序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4顯示出最高的突變頻率，90%以上的個(gè)體具有致癌KRAS突變。國(guó)際癌癥基因組聯(lián)合會(huì)（ICGC）證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，并描述了幾個(gè)結(jié)構(gòu)變異。此外，癌癥基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃報(bào)告了20個(gè)基因的突變頻率低于10%，其中包括染色質(zhì)修飾基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修復(fù)基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有針對(duì)PDAC基因突變位點(diǎn)的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突變頻率相對(duì)較低，以及對(duì)晚期疾病患者和通常表現(xiàn)不佳的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可及性。最近出現(xiàn)了針對(duì)KRAS野生型和KRAS基因突變的治療方法，對(duì)于KRAS突變的PDAC可能會(huì)在不久的將來(lái)受益于基因型靶向治療。
——2022.V2 NCCN胰腺癌指南——
本文以NCCN 胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2022.V2）及靶向治療藥物進(jìn)展，細(xì)數(shù)目前胰腺癌領(lǐng)域已有的研究進(jìn)展。
靶向治療藥物進(jìn)展——BRAFV600E突變、RET基因融合突變
NCCN 胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2022.V2）系統(tǒng)治療藥物更新主要有兩點(diǎn)：
在轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療中推薦BRAFV600E突變陽(yáng)性患者使用達(dá)拉菲尼（dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼（trametinib）治療方案（Good PS和Poor PS）
在局晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌的后續(xù)治療和疾病復(fù)發(fā)的治療中推薦了RET基因融合陽(yáng)性患者使用賽普替尼（selpercatinib）
BRAFV600E突變陽(yáng)性和RET基因融合陽(yáng)性胰腺癌患者的數(shù)量較少，所推薦的藥物也是基于籃子試驗(yàn)的研究結(jié)果，整體入組的胰腺癌患者數(shù)量較少。也凸顯出當(dāng)前胰腺癌靶向治療藥物進(jìn)展緩慢的尷尬境遇。
靶向治療藥物進(jìn)展——PARP抑制劑
近年來(lái)，隨著基于合成致死理論而在臨床中得到具體應(yīng)用的Parp抑制劑，在胰腺癌領(lǐng)域，也迎來(lái)曙光。雖然胰腺癌BRCA突變概率僅為4%～7%，但有所突破已實(shí)屬不易。
奧拉帕利（Olaparib）和蘆卡帕尼（rucaparib）在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及療效有限的困境，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑近期也迎來(lái)了較大樣本量的研究探索，整理如下：
——PARPi聯(lián)合ICIs研究試驗(yàn)解讀——
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
入組的患者為晚期胰腺癌，且接受至少16周的鉑類藥物治療后并未進(jìn)展，即沒(méi)有鉑耐藥。
按照1:1分組，分別接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木單抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，納武利尤單抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。
治療直至進(jìn)展或不可耐受毒性，主要研究終點(diǎn)為安全性和6個(gè)月PFS率。次要研究終點(diǎn)為ORR、總生存期、DDR缺陷與聯(lián)合治療反應(yīng)的相關(guān)性。
研究設(shè)計(jì)
結(jié)果
在2018年2月7日至2021 10月5日期間，91名患者被納入研究，并被隨機(jī)分為尼拉帕利加nivolumab組（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab組（n=45）。在這些患者中，有84名患者的無(wú)進(jìn)展生存終點(diǎn)是可評(píng)估的（尼拉帕利加尼伐單抗=44；尼拉帕利+伊普利單抗=40）。
中位隨訪時(shí)間為23.0個(gè)月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab組的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為20.6%（95%可信區(qū)間為8.3–32.9；p=0.0002，而無(wú)效假設(shè)為44%）；尼拉帕利加ipilimumab組中，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。
尼拉帕利加nivolumab組，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab組，45名患者中有23名（50%）患者，出現(xiàn)3級(jí)或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。
尼拉帕利加nivolumab組中最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是高血壓（在4例[8%]患者中）、貧血（2例[4%]）和血小板減少癥（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab組：疲勞（6例[14%），貧血（5例[11%），高血壓（4例[9]）。沒(méi)有治療相關(guān)死亡。
有效性數(shù)據(jù)
創(chuàng)新點(diǎn)
相比既往研究，本研究的優(yōu)勢(shì)在于擴(kuò)大了應(yīng)用人群，沒(méi)有DDR突變的患者也能獲益，且尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗療效優(yōu)于尼拉帕利聯(lián)合納武利尤單抗，不良反應(yīng)可以接受，為臨床應(yīng)用提供了參考。
靶向治療藥物進(jìn)展——KRAS G12C抑制劑
——Sotorasib在胰腺癌領(lǐng)域的探索——
RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見(jiàn)，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見(jiàn)于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，根據(jù)公開(kāi)報(bào)道的數(shù)據(jù)，年輕的胰腺癌患者（<50歲）更常出現(xiàn)非突變KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突變是最常見(jiàn)的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼帷Ｔ撏蛔兇嬖谟?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。
腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率
盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開(kāi)了一道門縫。
PDAC中KRAS靶向治療演變
研究背景：
KRAS p.G12C突變發(fā)生在大約1-2%的胰腺癌中；
KRAS G12C抑制劑索托拉西布在既往經(jīng)過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。
研究方法：
研究者進(jìn)行了一項(xiàng)單臂I/II期試驗(yàn)（NCT03600883），以評(píng)估索托拉西布治療KRAS p.G12C-突變胰腺癌患者的安全性和有效性，這些患者之前接受過(guò)至少一次全身治療。第一階段的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性并確定第二階段的推薦劑量；在第2階段，患者每天口服一次劑量為960 mg的索托拉西布。第2階段的主要終點(diǎn)是集中確認(rèn)的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）；
在兩個(gè)階段的合并人群中評(píng)估療效終點(diǎn)，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到客觀反應(yīng)的時(shí)間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或穩(wěn)定疾?。?、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率、安全性。
研究結(jié)果：
第1期和第2期的合并人群由38名患者組成，所有患者在入組時(shí)都患有轉(zhuǎn)移性疾病，并且之前接受過(guò)化療；
患者之前接受過(guò)2線（范圍為1至8）的治療；
在試驗(yàn)中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有確認(rèn)的客觀反應(yīng)（21%；95%置信區(qū)間[CI]，10至37），中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月（95%CI，2.8至5.6），中位總生存期為6.9個(gè)月（95%CI，5.0至9.1）；
6名患者（16%）出現(xiàn)3級(jí)不良事件，沒(méi)有與治療相關(guān)的不良事件是致命的或?qū)е轮委熤袛唷?/strong>
研究結(jié)論：
索托拉西布顯示出一定的抗腫瘤活性，并且在先前接受過(guò)治療的KRAS p.G12C-突變型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。
延伸閱讀：
胰腺癌丨德昇濟(jì)KRAS G12C抑制劑獲美國(guó)FDA孤兒藥資格?一文有提到，基于KRAS G12C抑制劑在肺癌和胰腺癌的治療效果，已經(jīng)有國(guó)內(nèi)Biotech企業(yè)開(kāi)始布局國(guó)產(chǎn)KRAS G12C抑制劑，聚焦的適應(yīng)癥正好是胰腺癌。
——正在進(jìn)行的PDAC 精準(zhǔn)治療方法——
——PDAC 免疫治療——
免疫單藥、免疫聯(lián)合靶向效果甚微，免疫聯(lián)合化療在晚期胰腺癌領(lǐng)域相較于化療，效果提升顯著；免疫（D±T）聯(lián)合SBRT(立體定向放療)在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者初步效果顯著。KN046聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在晚期胰腺癌一線已經(jīng)布局III期研究，II期研究表明，31名可評(píng)估患者：ORR為45.2%，DCR為93.5%。因此，免疫聯(lián)合化療±SBRT的多途徑治療方案 ，有望成為胰腺癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。
鑒于免疫單藥治療效果有限，免疫聯(lián)合方案或新型免疫治療藥物，有可能成為未來(lái)胰腺癌突破的方向。
PDAC的免疫治療方法
a、 PDAC的兩種免疫治療方法示意圖：靶向免疫抑制性髓細(xì)胞和重新編程DC和巨噬細(xì)胞，這兩種策略都集中于提高CD8+淋巴細(xì)胞對(duì)PDAC癌癥細(xì)胞的活性。對(duì)免疫抑制性髓系細(xì)胞粒細(xì)胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs進(jìn)行治療干預(yù)的特異性受體分別為CXCR2和CCR2。FLT3配體（FLT3L）促進(jìn)從骨髓中募集cDC1，而激動(dòng)性抗CD40單克隆抗體和CpG促進(jìn)cDC1和殺瘤巨噬細(xì)胞活性。其他三種標(biāo)記分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚賴氨酸（聚ICLC）、Toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑和脂質(zhì)納米顆粒疫苗）主要通過(guò)增加cDC1s的活性發(fā)揮潛在的抗PDAC抗體活性。
b、 PDAC腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)是細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)差以及由大量活化成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和腫瘤-促進(jìn)髓細(xì)胞組成的促結(jié)締組織增生基質(zhì)。通過(guò)幾種研究方法對(duì)活化的成纖維細(xì)胞進(jìn)行重新編程可能會(huì)減弱促結(jié)締組織增生基質(zhì)，并改善PDAC對(duì)于化療和ICB治療的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶NIMA相互作用1；TH1細(xì)胞、1型輔助T細(xì)胞。
?在PDAC中正在進(jìn)行的疫苗臨床試驗(yàn)
?PDAC中的免疫治療試驗(yàn)
在過(guò)去十年中，我們通過(guò)對(duì)人類樣本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反復(fù)發(fā)生的驅(qū)動(dòng)突變。正如最近成功批準(zhǔn)PARP抑制劑和PD-1阻斷劑用于PDAC的分子定義亞類，基于精確靶向和免疫療法的方案開(kāi)辟了新的治療途徑。KRAS特異性抑制劑的持續(xù)發(fā)展令人期待其在PDAC領(lǐng)域的研究突破。此外，了解PDAC中化療耐藥性的機(jī)制對(duì)于控制這種全身性疾病至關(guān)重要。最后，隨著PDAC治療有望取得進(jìn)展，還需要關(guān)注旨在提高患者生活質(zhì)量的措施，如癌癥相關(guān)惡病質(zhì)。我們預(yù)測(cè)，未來(lái)十年將有大量精確的腫瘤學(xué)方法來(lái)治療這種頑固性癌癥，這將使越來(lái)越多的患者受益。
