國家生物藥技術(shù)創(chuàng)新中心提前一年布局諾獎技術(shù)mRNA賽道，開展核酸藥物揭榜掛帥和平臺建設(shè)。2023年2月，申基生物科技有限公司申報的“新型mRNA加帽類似物的設(shè)計及規(guī)模化綠色制備工藝開發(fā)”入選了國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”重大項目。申基生物黃磊團隊基于計算機AI技術(shù)，已完成了六個候選新型帽類似物結(jié)構(gòu)的設(shè)計與合成，并且通過初步的生物學活性驗證，有望突破國外專利壁壘。同時努力探索綠色制備工藝研究，解決國內(nèi)核酸藥物研發(fā)及商業(yè)化的“卡脖子”問題，推動國內(nèi)核酸藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

10月2日（北京時間），2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予Katalin Karikó（卡塔琳·考里科）、Drew Weissman（德魯·韋斯曼），以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以開發(fā)。

mRNA療法除了在新冠疫苗的應(yīng)用之外，在其他傳染病預(yù)防、腫瘤治療、蛋白質(zhì)替代療法以及助力細胞基因療法方面展現(xiàn)巨大潛力和廣闊發(fā)展前景。國家生物藥技術(shù)創(chuàng)新中心（以下簡稱國創(chuàng)中心）自2021年3月獲批建設(shè)，即著手組織論證開展核酸藥物揭榜掛帥、籌備建設(shè)核酸藥物重大創(chuàng)新平臺，并于2022年正式實施。

國創(chuàng)中心的2022核酸年

為提升我國在核酸藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新力與競爭力，國創(chuàng)中心將2022年作為中心“核酸年”，圍繞mRNA療法在內(nèi)的核酸藥物研發(fā)和生產(chǎn)中面臨的序列設(shè)計、遞送瓶頸、原料藥生產(chǎn)壁壘高等核心問題，一方面，在國內(nèi)率先發(fā)布了核酸藥物“揭榜掛帥”榜單，立項35個項目，總資助金額4000萬元，組建技術(shù)攻關(guān)團隊超300人；另一方面，國創(chuàng)中心組織建設(shè)的核酸藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺正式投入使用，總投入超10億元（含撬動社會投入），平臺可為核酸藥物研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)提供關(guān)鍵共性技術(shù)攻關(guān)“一站式”的孵化服務(wù)。同時，國創(chuàng)中心積極舉辦核酸藥物全國論壇等系列活動，為國內(nèi)核酸藥物領(lǐng)域的專家學者搭建技術(shù)創(chuàng)新、項目交流、資源對接的專業(yè)平臺。

揭榜掛帥，突破底層技術(shù)

國創(chuàng)中心根據(jù)國家戰(zhàn)略需求，于2022年發(fā)布了核酸藥物“揭榜掛帥”榜單，并成功立項35個，總資助金額4000萬元，旨在凝聚全國力量，推動核酸藥物全產(chǎn)業(yè)鏈亟需、專利技術(shù)受限、臨床應(yīng)用導(dǎo)向鮮明的重大技術(shù)攻關(guān)突破，當前部分團隊現(xiàn)已取得階段性攻關(guān)成果。

1?遞送系統(tǒng)

過去30年對遞送系統(tǒng)的開創(chuàng)性研究使核酸治療成為現(xiàn)實。LNP遞送系統(tǒng)的使用以及優(yōu)化，以及基于細胞、細胞外囊泡和配體介導(dǎo)的其他遞送載體的開發(fā)，將進一步推動核酸藥物的發(fā)展。

多納醫(yī)藥佟淑文團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”重大項目）由北京大學孵化，自主研發(fā)了CALNP遞送技術(shù)，處于全球領(lǐng)先地位。該技術(shù)在四組分LNP配方之上添加第五種具有內(nèi)含體膜去穩(wěn)定劑作用的成分C，將LNP的工作效率提高5-50倍。目前，CALNP遞送技術(shù)已提交相關(guān)專利，轉(zhuǎn)染試劑已實現(xiàn)上市銷售，藥物開發(fā)處于臨床前驗證階段，有望在未來兩年內(nèi)進入臨床試驗階段。

中科院上海藥物所甘勇團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）對牛奶外泌體進行一系列工程化技術(shù)改造，通過在牛奶外泌體膜上嵌入糖脂實現(xiàn)與早期內(nèi)涵體發(fā)生膜融合，提升核酸藥物胞內(nèi)遞送效率，且安全性良好，可為糖尿病及血脂異常等糖脂代謝性疾病的治療提供新的治療方案。該設(shè)計策略在國內(nèi)外核酸藥物遞送領(lǐng)域具有一定獨創(chuàng)性，可形成自主知識產(chǎn)權(quán)，有望突破核酸藥物遞送系統(tǒng)的專利壁壘。

瑋美基因鐘桂生團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）從AAV遞送載體、基因表達調(diào)控元件及遺傳性耳聾動物疾病模型等多方面進行創(chuàng)新性探索和研發(fā)，聚焦“高效精準、安全”這兩個基因治療藥物核心要求，致力于實現(xiàn)我國遺傳性耳聾基因治療藥物零的突破。目前，團隊利用其AAVMeta載體開發(fā)平臺，已篩選出AAV-WM01和AAV-ACM205兩個可以高效特異靶向內(nèi)毛細胞的新型AAV載體。

啟德醫(yī)藥秦剛團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）以公司在抗體-藥物偶聯(lián)技術(shù)方面的創(chuàng)新實踐經(jīng)驗和獨特技術(shù)為基礎(chǔ)，以TLR9和STING為靶點，設(shè)計與合成多種不同類型的激動劑（包括CpG核酸藥物）、研究核酸藥物在抗體特定位點連接的技術(shù)與工藝、構(gòu)建抗體-核酸藥物偶聯(lián)平臺技術(shù)，實現(xiàn)核酸藥物在肝臟以外組織的靶向高效遞送。目前前期研發(fā)成果已申請PCT專利3件。

百邁生物劉莊團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）由蘇州大學孵化，設(shè)計構(gòu)建不同修飾的陽離子聚合物，研究其鼻內(nèi)遞送mRNA的靶向性及轉(zhuǎn)染效率。氟化陽離子高分子可以與mRNA自組裝成納米顆粒，實現(xiàn)mRNA疫苗的穩(wěn)定遞送與高效翻譯，目前已成功合成了一系列氟化修飾的陽離子聚合物，并探究了其作為多功能遞送平臺增強mRNA轉(zhuǎn)染及增效免疫治療的作用，相關(guān)成果已發(fā)表2篇論文并申請2項專利。

2?核酸藥物修飾和序列優(yōu)化

針對mRNA穩(wěn)定性差、免疫原性、半衰期短等問題，通過對5’端帽子、非翻譯區(qū)（UTRs）、開放閱讀框（ORF）的密碼子、Poly（A）尾巴的優(yōu)化以及核苷修飾，可以改善這些缺陷并提高mRNA的翻譯效率。

海昶生物趙孝斌團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”重點項目）針對AKT-1，利用海昶生物的QTsome的專有脂質(zhì)納米粒子（LNP）的配方，配置反義寡核苷酸（ASO）RX-0201，形成核酸藥物HC-0301，用于治療原發(fā)性肝癌。HC-0301 IND申請獲得美國FDA批準，目前已完成第三劑量組爬坡，顯示出非常好的臨床安全性和療效。下一步將在香港、美國加州、北卡羅萊納州開展國際多中心臨床II期試驗。

杭州嵌化合生林世賢團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）針對基因編輯和開發(fā)抑制性tRNA等方案對帶有無義突變的罕見病的治療效果差、風險高、可操作性差等缺點，提出設(shè)計、構(gòu)建并遞送抑制性的生物正交翻譯系統(tǒng)（正交合成酶和tRNA對），將基因中的無義突變通讀成蛋白質(zhì)原有的天然氨基酸，從而完美回復(fù)蛋白質(zhì)的生理功能，實現(xiàn)罕見病的治療。

中美瑞康的RNA激活（RNAa）（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）是由創(chuàng)始人李龍承博士在全球首次發(fā)現(xiàn)并命名的生物學機制，通過RNA激活機制在基因轉(zhuǎn)錄水平激活基因表達，從而達到增加蛋白表達來治療各種因蛋白缺失或者表達低下導(dǎo)致的各種疾病。RNAa技術(shù)是目前全球唯一能夠?qū)崿F(xiàn)內(nèi)源性基因激活并已進入臨床驗證的顛覆性技術(shù)，有望填補現(xiàn)有靶向治療藥物只能抑制靶基因靶蛋白表達的巨大空白。

科銳邁德左熾健團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）基于瘤內(nèi)注射編碼細胞因子的環(huán)狀mRNA，實現(xiàn)細胞因子瘤內(nèi)表達，進而進行腫瘤微環(huán)境調(diào)控，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床前藥效研究標明，該藥物具有抑制腫瘤生長、防止腫瘤復(fù)發(fā)、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等效果。IL-12環(huán)狀mRNA項目計劃年底正式遞交IND申請，有望成為國內(nèi)首個遞交IND申請的環(huán)狀RNA藥物。

浙江大學周如鴻團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）以RNA適配體及相關(guān)藥物智能化設(shè)計與優(yōu)化為核心，結(jié)合新型靶點結(jié)構(gòu)與作用機理研究、細胞和動物實驗驗證與反饋，首次研究SARS-CoV-2病毒RNA基因組5’-UTR中的保守順式作用元件SL3與人體TIA1蛋白之間的結(jié)合相互作用，并捕捉BAM與底物β-桶蛋白EspP在外膜折疊整合過程中的多個中間態(tài)構(gòu)象。目前相關(guān)成果已發(fā)表論文3篇并申請專利1項。

3?適應(yīng)癥選擇

核酸藥物通過作用于mRNA沉默/激活靶基因的表達或?qū)⑿揎椷^的mRNA送入細胞以生成所需的蛋白質(zhì)，從而達到治療疾病的目的，對于部分癌癥、罕見病、基因遺傳病等，擁有強大的應(yīng)用潛力。

針對抗特發(fā)性肺纖維化（IPF），榮燦生物章雪晴團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”重點項目），由上海交通大學孵化，自主研發(fā)的新型可吸入核酸納米遞送系統(tǒng)siRNA遞送至肺組織微環(huán)境調(diào)控IL-11基因表達水平，具有很好的轉(zhuǎn)染效率及生物相容性。目前章雪晴團隊已完成藥物POC階段研究，有望成為針對IPF適應(yīng)癥的國內(nèi)首個創(chuàng)新核酸藥物品種。

針對國內(nèi)高發(fā)的兒童原發(fā)性高草酸尿癥I型（PH1）罕見病，仁濟醫(yī)院夏強團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）立足于mRNA優(yōu)化及遞送材料(多聚物/脂質(zhì)體雙殼系統(tǒng)LPP)方面的技術(shù)優(yōu)勢，開發(fā)了AGT mRNA/LPP治療策略。AGT mRNA/LPP治療策略可以提供PH1患兒所缺的AGT酶，從根本上抑制患兒病情進展，并且mRNA瞬時高效表達，無基因插入和脫靶風險。目前仁濟醫(yī)院夏強團隊已完成AGT mRNA/LPP臨床前研究，有望成為世界首個針對PH1的蛋白替代療法，也是國內(nèi)首個mRNA蛋白替代療法臨床試驗。

針對結(jié)直腸癌（CRC），蘇州大學汪維鵬團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）利用其高表達B7-H3和PD-L1的特點，對miR-34a的序列進行了改造，設(shè)計并篩選出了可同時抑制CRC細胞中B7-H3和PD-L1蛋白表達的新型miRNA（MR34X3），并擬將CRC細胞膜標志蛋白MUC-1的適配體5RT1修飾到外泌體表面，再用該外泌體包載MR34X3。

針對男嬰高發(fā)的杜氏型肌營養(yǎng)不良癥（DMD），北京體育大學宋亞鋒團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）針對當前臨床及臨床前基因治療DMD潛在的安全風險的問題，采用saRNA和MyoAAV衣殼蛋白雙重優(yōu)化方式以及CDCs/Prometheus cells療法聯(lián)合治療策略，從分子、細胞和組織水平等方面驗證其聯(lián)合療法的安全性、有效性，為治療DMD提供最優(yōu)化治療方案。

4?原料制備以及工藝設(shè)備

核酸藥物原料制備以及工藝設(shè)備的技術(shù)攻關(guān)主要包括規(guī)?；苽湫揎椄脑斓男滦?’端帽子類似物、骨架、核糖五元環(huán)、堿基和核苷，探索新型加帽酶及開發(fā)酶庫篩選或者定向進化技術(shù)提升蛋白酶生產(chǎn)工藝等。

帽類似物是通過對mRNA化學修飾獲得其更好的穩(wěn)定性、翻譯效率及免疫原性的核心原料。在化學法共轉(zhuǎn)錄加帽工藝中，加帽類似物占整個mRNA生產(chǎn)成本約40%-50%，且嚴重依賴進口。目前申基生物黃磊團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”重大項目）已完成了六個候選新型帽類似物結(jié)構(gòu)的設(shè)計與合成，并且通過初步的生物學活性驗證，有望突破國外專利壁壘，實現(xiàn)新型帽類似物產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)及原料供應(yīng)。

酶作為核酸擴增檢測試劑的主要原材料之一，在核酸藥物研發(fā)中具有舉足輕重的影響。在酶原料開發(fā)方面，晶睿生物胡振新團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）建立了T7 RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄活性檢測方法學，并依托Colab-AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件，完成了基于理性設(shè)計T7 RNA聚合酶突變體的結(jié)構(gòu)預(yù)測，并進行熱穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性表征驗證獲得突變體；上海交通大學、瀚海新酶楊廣宇團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”創(chuàng)新項目）基于“熒光激活微液滴分選”的通用型T7 RNAP單細胞超高通量的體外篩選系統(tǒng)，通過建立熒光檢測方法、改造升級微流控芯片，為聚合酶研究提供一個通用的高通量篩選方案，將極大地促進mRNA藥物相關(guān)技術(shù)的進步。

核苷酸為mRNA藥物合成的重要原料，其中具有高技術(shù)壁壘的核心元件“加帽核苷酸原料”和“修飾核苷酸”在原材料成本中占比超過40-50%，且嚴重依賴進口，亟需開發(fā)能夠避開專利，并實現(xiàn)綠色合成核苷等原料的新方法。艾博生物郜鵬團隊（國創(chuàng)中心“揭榜掛帥”引領(lǐng)項目）與糖智生物合作開展非天然核苷的規(guī)模化生產(chǎn)及性能評價的技術(shù)攻關(guān)，目前已實現(xiàn)假尿苷、N1-甲基假尿苷及其衍生物的合成工藝和放大生產(chǎn)，并在艾博生物mRNA產(chǎn)品中獲得初步驗證。

核酸平臺，打造創(chuàng)新?lián)u籃

科技創(chuàng)新與先進技術(shù)平臺的搭建密不可分，國創(chuàng)中心重點籌劃建設(shè)了核酸藥物技術(shù)創(chuàng)新平臺，通過自建共建等形式，總投入超10億元（含撬動社會投入），圍繞mRNA及小核酸技術(shù)開發(fā)與產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵共性需求，構(gòu)建了從臨床前到小試、中試和產(chǎn)業(yè)化階段的全鏈條服務(wù)體系。

1?臨床前平臺

核酸藥物臨床前平臺是由國創(chuàng)中心自籌建設(shè)，主要提供分子生物學研究、核酸藥物包封技術(shù)研究、理化性質(zhì)分析等。功能上劃分為mRNA研發(fā)、小核酸研發(fā)、質(zhì)檢分析、PCR實驗、細胞房等實驗區(qū)域，并為研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)提供關(guān)鍵共性技術(shù)攻關(guān)“一站式”的孵化服務(wù)。平臺位于蘇州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園（BioBAY）一期B5棟5樓，面積約為2300平米，可同時容納20個項目開展研究，現(xiàn)已入駐維亞臻、優(yōu)環(huán)生物、瑞杰士通、濟國科技等項目。

平臺儀器設(shè)備累計投入約3400萬元，擁有核酸藥物研發(fā)專業(yè)儀器120余臺，可滿足研發(fā)不同階段項目使用需求。同時，平臺牽手蘇州英賽斯，打造國產(chǎn)替代試驗點，蘇州英賽斯已為平臺提供五臺總價值超400萬元的儀器設(shè)備，覆蓋從生物工藝的上游核酸合成及下游分離純化到納米藥物制備全方位的CMC工藝解決方案。目前平臺累計服務(wù)客戶50余家，服務(wù)項目100余項。

在核酸藥物表征分析方面，擁有超高壓液相色譜-高分辨四極桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用儀（Q-TOF）、高分辨質(zhì)譜、液相色譜、核酸片段分析儀等設(shè)備，可對RNA類產(chǎn)品進行加帽率、加尾長度分布、純度、片段完整性、分子量的檢測。

在核酸藥物小試工藝摸索方面，擁有全自動核酸合成儀、碰撞噴射混合器（IJM）、高效蛋白純化系統(tǒng)、超濾濃縮、切向流過濾器等設(shè)備，可進行微克到克級的核酸合成、脂質(zhì)納米顆粒合成、以及目的產(chǎn)物的純化。

在核酸藥物制劑分析方面，擁有馬爾文納米粒度及ZETA電位分析儀、不溶性微粒分析儀(MFI)、多功能酶標儀等設(shè)備，可對納米脂質(zhì)體粒徑/電位、可見異物及包封成功率進行分析、鑒定。

同時，平臺配置了藥物細胞學分析、PCR擴增、蛋白定量分析等常規(guī)儀器設(shè)備。

2?中試平臺

核酸藥物中試平臺是由國創(chuàng)中心與吉瑪基因共同建設(shè)，聚焦核酸藥物研發(fā)過程中藥理研究、藥代動力學研究以及藥物生產(chǎn)技術(shù)工藝開發(fā)、放大，為企業(yè)提供中試級別的原料藥及制劑生產(chǎn)。平臺位于BioBAY一期B15棟，面積近1萬平方米。

平臺按照FDA cGMP標準和中國GMP標準設(shè)計和建設(shè)，包括siRNA/ASO API合成車間、mRNA API合成車間、無菌隔離制劑車間，可滿足核酸藥物企業(yè)臨床前研究以及I期臨床試驗階段的需求，并可提供CMC相關(guān)服務(wù)。平臺包含1條20L IVT 產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的mRNA原料藥生產(chǎn)線，1條siRNA合成生產(chǎn)線，包括數(shù)條不同遞送工藝LNP生產(chǎn)線的制劑車間，1條年產(chǎn)能PFS注射液150萬支、西林瓶注射液150萬只、西林瓶凍干粉針30萬支、卡式瓶注射液150萬支的無菌制劑柔性灌裝線。

3?產(chǎn)業(yè)化基地

核酸藥物商業(yè)化平臺是由國創(chuàng)中心與楷拓生物共同建設(shè)，位于BioBAY三期4號樓，面積超1萬平方米。平臺已與高校院所、疫苗企業(yè)等超100家客戶合作，完成超過50批次的GMP生產(chǎn)，成功率達98%。

基地GMP車間按照國際標準（NMPA、EMA、FDA）設(shè)計，擁有1條500L產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的質(zhì)粒生產(chǎn)線；2條50L產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的質(zhì)粒一次性生產(chǎn)線；1條20L IVT產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的mRNA一次性生產(chǎn)線；2條不同遞送工藝的產(chǎn)業(yè)化規(guī)模LNP包裹一次性生產(chǎn)線，其中，自主開發(fā)的對撞流LNP設(shè)備，可實現(xiàn)kg級LNP包裹，成功突破產(chǎn)業(yè)化放大壁壘；1條年產(chǎn)能1000萬支的西林瓶無菌制劑灌裝生產(chǎn)線；1條預(yù)充針無菌制劑灌裝生產(chǎn)線，同時配備了質(zhì)控實驗室及研發(fā)場所，可滿足IIT、Pre-IND、IND、臨床試驗用樣品及商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)等各個階段的合規(guī)性GMP級樣品生產(chǎn)與放行。

展望未來，mRNA技術(shù)的下一程

隨著相關(guān)技術(shù)問題一個個解決，mRNA療法也一步步走進現(xiàn)實。mRNA療法可以在全身系統(tǒng)或局部產(chǎn)生幾乎任何蛋白質(zhì)，因此具有廣泛的治療潛力。

1?傳染病預(yù)防性mRNA疫苗

在mRNA技術(shù)的臨床應(yīng)用方面，針對傳染病的疫苗開發(fā)是進展最快的方向。在新冠病毒之外，多款mRNA疫苗也已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段，用于預(yù)防巨細胞病毒（CMV）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、狂犬病毒等病原體的感染。

針對不同的病原體，mRNA疫苗的開發(fā)也會遇到不同的挑戰(zhàn)。包括病毒突變迅速（HIV病毒），高致死性（狂犬病毒），新病毒株和突變體的產(chǎn)生（流感病毒和新冠病毒）等等。因此mRNA疫苗的設(shè)計也需要做出相應(yīng)的調(diào)整，包括靶向抗原中保守的區(qū)域，攜帶多種突變體或者病毒株的抗原等等。

2?腫瘤治療性mRNA疫苗

腫瘤治療領(lǐng)域中，存在大量的患者數(shù)量及臨床未滿足需求。癌癥疫苗的總體思路是通過將腫瘤抗原以多種形式（如核酸、蛋白多肽等）導(dǎo)入患者體內(nèi)，來刺激患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)從而對腫瘤細胞進行清除。mRNA腫瘤疫苗分為針對腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的通用型疫苗和針對腫瘤新生抗原（Neoantigen）的個性化腫瘤疫苗。由于不同癌癥患者的腫瘤細胞突變不同，所以癌癥疫苗一般是個性化定制的，需要對個體的腫瘤細胞進行基因測序以識別靶標，這種靶標通常是腫瘤細胞中出現(xiàn)的突變蛋白。使用mRNA技術(shù)來定制癌癥疫苗的一大優(yōu)勢在于，一旦確定了這些靶標，mRNA癌癥疫苗可以同時表達20個以上的腫瘤抗原，序列設(shè)計和生產(chǎn)快速，是最具個性化腫瘤疫苗潛力的技術(shù)平臺。

3?蛋白質(zhì)替代療法

與蛋白質(zhì)藥物相比，mRNA療法的真正價值是能夠在細胞內(nèi)合成高水平的治療性蛋白質(zhì)。通過mRNA表達的蛋白質(zhì)類型包括酶蛋白、受體、細胞內(nèi)蛋白、線粒體膜蛋白、分泌蛋白和基因編輯蛋白。

分泌蛋白定位于特定組織，例如腫瘤中，這是一個mRNA療法可行的機會。在未來幾年里，可能會有多種類似于VEGF的旁分泌因子通過局部、組織特異性給藥獲得臨床應(yīng)用。分泌或細胞內(nèi)抗體療法也是一個重要的機會，因為與重組蛋白相比，mRNA可實現(xiàn)大量抗體的長時間生成，還可以快速產(chǎn)生多種治療性抗體混合物。在細胞內(nèi)蛋白中，值得注意的機會包括代謝蛋白和線粒體蛋白，這是傳統(tǒng)療法難以解決的問題。在mRNA編碼的CRISPR基因編輯療法中，由于編碼Cas9的mRNA只是短暫表達，因此這種方法可能比更傳統(tǒng)的AAV病毒遞送的Cas9更安全。隨著時間的推移，對遞送載體的改進，可能會讓CRISPR-mRNA療法超越肝臟，應(yīng)用于心臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等其他實體器官的治療。

4?LNP-mRNA助力細胞療法

通過mRNA可向纖維細胞轉(zhuǎn)染編碼重編程因子產(chǎn)生iPS細胞，誘導(dǎo)分化成功能細胞，例如通過向纖維細胞轉(zhuǎn)染編碼重編程因子（Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4）的mRNA，產(chǎn)生iPS細胞，誘導(dǎo)其向心肌細胞分化，致力于通過mRNA誘導(dǎo)干細胞治療心血管疾病。而用mRNA表達CAR可能會減少CAR-T細胞對自體細胞識別殺傷造成的脫靶效應(yīng)。因此通過靜脈注射LNP-mRNA來實現(xiàn)在體內(nèi)原位產(chǎn)生CAR-T細胞，從而降低細胞療法的成本，提高患者可及性。

結(jié)語：

根據(jù)中心法則，RNA在傳遞生命信息過程中扮演著承上啟下的關(guān)鍵角色，具備靶向不可成藥靶點、快速生產(chǎn)、可針對罕見疾病、遺傳毒性低等顯著優(yōu)勢。隨著2006年RNA干擾（RNAi）機制研究以及2023年mRNA療法堿基修飾研究分別獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，展望未來，基于新的LNP和非LNP載體的開發(fā)，加上深入的生物學和臨床洞察力和直覺，將推動mRNA療法在內(nèi)的核酸藥物為許多無法通過其他治療方式輕易滿足的臨床需求的患者帶來新的希望。