硝酸酯類藥物是心血管疾病治療中應(yīng)用最為經(jīng)典、最廣泛的藥物之一，目前常用的包括硝酸甘油、硝酸異山梨酯以及 5-單硝酸異山梨酯等。盡管對于硝酸酯類藥物的藥理、藥代動力學(xué)特點已經(jīng)有所了解，臨床治療方面也取得了豐富經(jīng)驗，但實踐中仍存在一些用藥不合理現(xiàn)象。


靜脈用 5-單硝酸異山梨酯是不合理劑型？
最近筆者收到臨床換藥申請，即將靜脈用的 5-單硝酸異山梨酯換為硝酸異山梨酯，理由是 2014 年中國《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議》[1]?中認(rèn)為靜脈用 5-單硝酸異山梨酯是不合理劑型，應(yīng)予以擯棄。

《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議》中的相關(guān)描述圖源：參考文獻(xiàn) [1]

那么，為什么靜脈比口服起效還慢呢？
查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)確有研究?[2]?已證實：5-單硝酸異山梨酯片劑血藥濃度上升時間明顯快于靜脈使用，口服相同劑量 5-單硝酸異山梨酯片血藥濃度近乎直線上升，片劑 5～10 min 就能達(dá)到有效血藥濃度且有效血藥濃度維持時間與靜脈滴注相仿。

單硝酸異山梨酯片劑、注射劑的人體藥動學(xué)比較圖源：參考文獻(xiàn) [2]

但文獻(xiàn)中對于這種情況出現(xiàn)的原因并未給出相應(yīng)解釋，部分文章中將其解釋為：由于靜脈滴注 5-單硝酸異山梨酯由于受到劑量稀釋和緩慢滴注的限制，導(dǎo)致起效慢于口服。
根據(jù)藥品說明書?[3]?，20 mg 5-單硝酸異山梨酯靜脈滴注一般需要 3～6 h 才能滴完，時間較長。因此，從邏輯上考慮劑量稀釋和滴速限制似乎并沒有什么不妥。

單硝酸異山梨酯注射液藥品說明書圖源：用藥助手 APP
但早在 2010 年中國《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識》[4]?就指出：硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約 1 h，活性弱，主要藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物 5-單硝酸異山梨酯，半衰期 4～5 h，而另一個代謝產(chǎn)物 2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。也就是說，硝酸異山梨酯主要靠活性產(chǎn)物 5-單硝酸異山梨酯起作用。

既然 5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型要被擯棄，為什么硝酸異山梨酯靜脈劑型的應(yīng)用仍然是合理的呢？
首先看一下兩者靜脈制劑藥代動力學(xué)特點?[1]：
藥物硝酸甘油硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯起效時間，min即刻即刻69~90消除半衰期，min3~530~40240~300脂溶性++++++活性代謝產(chǎn)物無2-單硝酸異山梨酯5-單硝酸異山梨酯無
按照《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議》[1]?要求，硝酸酯類靜脈制劑的合理劑型應(yīng)具備如下特點：
◆?迅速起效并達(dá)到穩(wěn)態(tài)；◆?不易引起心動過速；◆?不易引起低血壓；◆?半衰期較短，方便調(diào)節(jié)。
因此，硝酸甘油及硝酸異山梨酯靜脈制劑具有上述特征，為合理劑型。

硝酸異山梨酯和 5-單硝酸異山梨酯的起效時間存在明顯不同?*，為什么硝酸異山梨酯也能即刻起效呢？
*：由于硝酸異山梨酯消除半衰期短是指母體藥物的消除半衰期，并不代表硝酸異山梨酯作用時間短，因此這里不討論消除半衰期差異較大的問題。
要回答這個疑問，得先從硝酸酯類藥物的藥理活性機制說起：
硝酸酯類藥物首先需要在血管平滑肌中借助酶或非酶促反應(yīng)途徑將硝基轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO）釋放出來，NO 激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進(jìn) GTP 向 cGMP 轉(zhuǎn)化，抑制鈣內(nèi)流、促進(jìn)鈣外流，使肌球蛋白與鈣離子不能結(jié)合，起到血管舒張的作用?[5, 6]。

硝酸酯類藥理作用機制圖源：參考文獻(xiàn) [6]
由此可見，硝酸酯類藥物都只是前體藥物，其快速起效的關(guān)鍵是能快速進(jìn)入平滑肌細(xì)胞實現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化，而化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異是導(dǎo)致兩者進(jìn)入細(xì)胞的難易程度不同的原因。

硝酸異山梨酯（左）和 5-單硝酸異山梨酯（右）的分子式圖源：用藥助手 APP
從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，硝酸異山梨酯分子結(jié)構(gòu)中含有 2 個硝基，5-單硝酸異山梨酯只有 1 個硝基且含有羥基，由于硝基為親脂性基團(tuán)，羥基為親水性基團(tuán)，所以 5-單硝酸異山梨酯水溶性更強，脂溶性較弱。
脂溶性較高的硝酸異山梨酯更容易進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，所以硝酸異山梨酯靜脈輸注之后容易跨過磷脂雙分子層迅速進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)釋放 NO，發(fā)揮作用；其余一小部分經(jīng)過血液循環(huán)在肝臟代謝為 5-單硝酸異山梨酯和 2-單硝酸異山梨酯，代謝產(chǎn)物也具有活性，可繼續(xù)進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。由于脂溶性較弱，血液中的 5-單硝酸異山梨酯不容易通過磷脂雙分子層進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)。這就解釋了為什么硝酸異山梨酯能即刻起效。
另外，研究還顯示?[6]，硝酸異山梨酯和 5-單硝酸異山梨酯改善心肌缺血的有效治療濃度不同（分別為 1 ng/mL 和 100 ng/mL）。在與 5-單硝酸異山梨酯相同劑量的情況下，硝酸異山梨酯靜脈給藥達(dá)到有效治療濃度所需的時間短，3~5 min 即起效。
國內(nèi)學(xué)者的研究?[7]?顯示，靜脈滴注 20 mg ?硝酸異山梨酯后 5 min 即測得的硝酸異山梨酯濃度為 5.5 ng/mL（> 1 ng/mL），可見靜脈滴注硝酸異山梨酯后可迅速起效。而靜脈滴注 5-單硝酸異山梨酯需要 1～1.5 h 才能達(dá)到有效血藥濃度?[2]?。

注：2-ISMN 為 2-單硝酸異山梨酯，5-ISMN 為 5-單硝酸異山梨酯，ISDN 為硝酸異山梨酯圖源：參考文獻(xiàn) [7]
此外，由于 5-單硝酸異山梨酯靜脈給藥臨床反應(yīng)滯后于硝酸異山梨酯，連續(xù)靜脈給藥需要 20 h 以上才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，而硝酸異山梨酯僅 2 h 左右即能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，這有利于劑量的調(diào)節(jié)?[8, 9]。

綜上，其實硝酸異山梨酯并非專家共識所說的「活性弱」，而是在極低濃度（1 ng/mL）時即可產(chǎn)生抗心肌缺血的作用，這樣就可理解 2014 年《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議》靜脈使用硝酸異山梨酯即刻起效了。

同時，對于專家共識中「硝酸異山梨酯主要藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物 5-單硝酸異山梨酯」的描述，補充為「硝酸異山梨酯長時間發(fā)揮藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物 5-單硝酸異山梨酯」或許更為不容易產(chǎn)生誤解，誤認(rèn)為硝酸異山梨酯母體沒有活性，靠代謝產(chǎn)物 5-單硝酸異山梨酯發(fā)揮作用。

而靜脈使用 5-單硝酸異山梨酯是不合理劑型是目前的共識，應(yīng)予以擯棄，其合理使用還有待更多關(guān)注。