無論是FDA還是CDE，對(duì)于雙抗行業(yè)的發(fā)展都做了一系列的指導(dǎo)原則公布，如果可以用單抗就能解決臨床問題，就沒必要扎堆搞雙抗。而解決單靶點(diǎn)藥物耐藥率高的問題，是雙抗的使命之一。本文走進(jìn)依托Ib研究被FDA審批上市的強(qiáng)生的EGFR-c-Met雙抗-埃萬妥單抗。匯總其主要研究結(jié)果，對(duì)其相較于單抗存在的輸液反應(yīng)等發(fā)生率及處理原則進(jìn)行整理，以饗讀者。

?CHRYSALIS?I期研究：

一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點(diǎn)是劑量限制毒性和客觀緩解率（NCT02609776）。

PAPILLON III期研究：

埃萬妥單抗聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展的3期研究（NCT04538664）。

MARIPOSA III期研究：

埃萬妥單抗聯(lián)合Lazertinib（拉澤替尼，第三代EGFR抑制劑）頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期研究（NCT04487080）。

MARIPOSA-2 III期研究：

埃萬妥單抗聯(lián)合lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期研究(NCT04988295)。

——快 訊——

EGFR/c-MET雙抗國內(nèi)上市進(jìn)度

2023年10 月 26 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，強(qiáng)生埃萬妥單抗（Amivantamab）國內(nèi)申報(bào)上市（受理號(hào)：JXSS2300080）。

來自：CDE 官網(wǎng)

——埃萬妥單抗介紹——

2021年5月21日，依托于Ib期臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)埃萬妥單抗（EGFR/c-MET 雙抗）上市，用于治療鉑類化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

Procedure for generating BsAbs panel and strategy for identification of lead BsAb.?

Epitope of anti-MET arm of amivantamab based on the crystal structure of MET Sema-PSI–Fab complex.

——CHRYSALIS?I期研究——

Amivantamab在EGFR外顯子20插入突變的含鉑化療進(jìn)展后非小細(xì)胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步結(jié)果

研究目的

具有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入（Exon20ins）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），對(duì)已經(jīng)獲得適應(yīng)癥批準(zhǔn)的酪氨酸激酶抑制劑具有固有耐藥性。

埃萬妥單抗是一種雙特異性抗體（EGFR/c-Met雙抗），靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)受體?？膳c每個(gè)受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，繞過酪氨酸激酶抑制劑結(jié)合位點(diǎn)的耐藥性。

Amivantamab 作用機(jī)制

研究方法

CHRYSALIS是一項(xiàng)I期、開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究

，納入的患者為EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要終點(diǎn)是劑量限制毒性和客觀緩解率。

CHRYSALIS研究設(shè)計(jì)和埃萬妥單抗治療劑量和時(shí)間

該文章報(bào)告了鉑類化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果，

患者接受推薦的II期劑量1050 mg 埃萬妥單抗（1400 mg，≥80 kg）治療，前4周每周一次，然后從第5周開始每2周一次。

研究結(jié)果

在有效人群（n=81）中，中位年齡為62歲（范圍為42-84歲）；40名患者（49%）是亞洲人，既往治療的中位數(shù)為2（范圍1-7）。

隨時(shí)間的腫瘤反應(yīng)和亞組的ORR

有效人群中的腫瘤縮小減少和響應(yīng)率

獨(dú)立盲法中心評(píng)價(jià)的ORR

ORR為40%（95% CI，29至51），包括三例完全緩解，中位緩解時(shí)間為11.1個(gè)月（95% CI，6.9至未達(dá)到）。中位無進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月（95%CI，6.5-10.9）。

AEs匯總

在安全監(jiān)測(cè)人群（n =114）中，最常見的不良事件是98名患者（86%）出現(xiàn)皮疹，

75名患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)（66%）

，51名患者出現(xiàn)甲溝炎（45%）。

最常見的3-4級(jí)不良事件是6名患者出現(xiàn)低鉀血癥（5%），4名患者出現(xiàn)皮疹、肺栓塞、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少癥（4%）。分別有13%和4%的患者報(bào)告了與治療相關(guān)的劑量減少和停藥。

研究結(jié)論

埃萬妥單抗通過其新穎的作用機(jī)制，在鉑類化療進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者中產(chǎn)生了穩(wěn)健和持久的療效反應(yīng)，安全性可耐受。

細(xì)節(jié)探究

劑量爬坡 劑量遞增的主要目的是確定最大耐受劑量和推薦的II期劑量（RP2D），而劑量擴(kuò)大的主要目的則是評(píng)估埃萬妥單抗在RP2D時(shí)的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

劑量增加和擴(kuò)大的主要終點(diǎn)分別是劑量限制毒性的發(fā)生率和客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）、臨床受益率（CBR）、無進(jìn)展生存期（PFS）和OS。

劑量遞增采用常規(guī)的

3+3

設(shè)計(jì)，評(píng)估

前28天周期

中每周（

QW

）靜脈注射一次的埃萬妥單抗劑量，隨后的周期中每隔一周（

Q2W

）注射一次。

——2023ESMO丨MARIPOSA?III期研究——

EGFR/c-MET雙抗組合療法一線線治療NSCLC III期研究成功?

2023年9月28日，強(qiáng)生宣布，

埃萬妥單抗聯(lián)合Lazertinib（拉澤替尼，第三代EGFR抑制劑）頭對(duì)頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA研究

（NCT04487080）獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

研究方法：

對(duì)于未經(jīng)治療的EGFR突變（Ex19del或L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，進(jìn)行了2：2：1的隨機(jī)分組，接受ami+laz、osi或laz治療。

主要終點(diǎn)是通過盲法獨(dú)立中心評(píng)估ami+laz與osi的無進(jìn)展生存期（PFS）進(jìn)行比較

。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、首次后續(xù)治療的PFS（PFS2）以及安全性。需要進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。

研究結(jié)果：

共有1074名患者隨機(jī)分組（ami+laz組429人，osi組429人，laz組216人）?；€特征相互平衡；中位年齡為63歲，62%為女性，59%為亞洲人，

41%有腦轉(zhuǎn)移病史

。

在中位隨訪時(shí)間為22.0個(gè)月后，ami+laz組相比osi組，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR，0.70，95%CI，0.58-0.85，P<0.001），

中位PFS分別為23.7個(gè)月（95%CI，19.1-27.7）與16.6個(gè)月（95%CI，14.8-18.5）

。

ami+laz組的ORR為86%（95%CI，83-89），而osi組為85%（95%CI，81-88），確認(rèn)的中位DoR分別為25.8個(gè)月（95%CI，20.1eNE）與16.8個(gè)月（95%CI，14.8-18.5）。早期PFS2數(shù)據(jù)支持ami+laz組較osi組更有優(yōu)勢(shì)（HR為0.75，95%CI，0.58-0.98）。在中位總生存期方面，ami+laz組較osi組表現(xiàn)出有利趨勢(shì)（HR，0.80，95%CI，0.61-1.05，P=0.1）。

EGFR和MET相關(guān)的不良事件在ami+laz組較高，除腹瀉外，osi組腹瀉發(fā)生率更高。ami+laz組的VTE增加，多為1-2級(jí)，發(fā)生較早，使用抗凝劑進(jìn)行有效管理。ILD發(fā)生率低且在各組間相似。

研究結(jié)論：

ami+laz在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于osi，提供了臨床意義上的PFS改善，且具有較長(zhǎng)的DoR和有利的OS趨勢(shì)。ami+laz的安全性與先前的報(bào)告一致。

MARIPOSA將ami+laz確定為EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的新一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案

。

——2023ESMO丨MARIPOSA-2?III期研究——

EGFR/c-MET雙抗組合療法二線治療NSCLC III期研究成功

2023年9月6日，埃萬妥單抗聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

研究背景：

Amivantamab 是一種 EGFR-MET 雙特異性抗體，具有增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性的功能，聯(lián)合卡鉑-培美曲塞（化療藥物），以及一種可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的第三代 EGFR TKI?lazertinib，在一期研究中已證明具有抗腫瘤活性。

MARIPOSA-2 (NCT04988295) 評(píng)估了奧西替尼 (osi)治療后進(jìn)展的EGFR突變（ Ex19del 或 L858R）晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，Amivantamab聯(lián)合化療（±lazertinib）對(duì)比化療的療效和安全性。

研究方法：

患者（pts）以2:2:1 的比例隨機(jī)分組到 ami-laz-chemo ，chemo，ami-chemo。雙重主要終點(diǎn)是通過盲審獨(dú)立中心評(píng)估比較 ami-chemo 與 chemo 和 ami-laz-chemo 與 chemo 的無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率(ORR)，總體生存期(OS)，?intracranial PFS和安全性。在研究過程中，

ami-laz-chemo 組的造血毒性不良反應(yīng)導(dǎo)致必須更改方案，在卡鉑輸注完成后開始用laz。

研究結(jié)果：

總共隨機(jī)分配了657位患者(ami-chemo，131；ami-laz-chemo ，263；chemo，263)?；€特征在各組之間平衡，包括具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史的患者數(shù)(44%-46%)。隨訪中位數(shù)為8.7個(gè)月，ami-chemo 組 (HR, 0.48; 95% CI, 0.36-0.64) 和 ami-laz-chemo 組 (HR, 0.44; 95% CI, 0.35-0.56) 的 PFS 顯著優(yōu)于 chemo 組(

mPFS 分別為6.3，8.3和4.2個(gè)月；P <0.001

)。ami-chemo 和ami-laz-chemo 的ORR分別為64% 和63%，對(duì)比于chemo組的36%(兩組P <0.001)，mOS仍不成熟，ami-chemo 組對(duì)比 chemo 組 HR為0.77(95% CI, 0.49-1.21) ；ami-laz-chemo組對(duì)比 chemo 組 HR 為0.96 (95%, CI, 0.67-1.35)。顱內(nèi)無進(jìn)展生存期的中位數(shù)分別為ami-chemo 組和ami-laz-chemo 組的12.5個(gè)月和12.8個(gè)月，對(duì)比 chemo 組的 8.3 個(gè)月（HR 分別為0.55 和 0.58, P1?40.001 和 P<0.001）。ami-containing 組的主要不良事件為造血、EGFR和MET相關(guān)毒性，ami-chemo治療組的造血毒性不良反應(yīng)率低于ami-laz-chemo 組。更改ami-laz-chemo方案對(duì)安全和療效的影響需要更長(zhǎng)時(shí)間的跟蹤。

研究結(jié)論：

在奧希替尼進(jìn)展的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌中，Ami-chemo和ami-laz-chemo相較于chemo 顯著改善PFS、ORR和顱內(nèi)無進(jìn)展生存期，可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

——2023ESMO丨PAPILLON?III期研究——

EGFR/c-Met雙抗首個(gè)NSCLC 3期成功

2023年7月20日，埃萬妥單抗聯(lián)合化療在新診斷EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開展的3期PAPILLON研究取得積極結(jié)果，患者無進(jìn)展生存期（PFS）出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善。

研究背景：

PAPILLON（NCT04538664）研究評(píng)估了一線EGFR Ex20ins晚期非小細(xì)胞肺癌中ami-chemo與化療的比較。

研究方法：

未經(jīng)治療的患者被隨機(jī)分配到ami-chemo組或化療組。主要終點(diǎn)是由盲法獨(dú)立中心復(fù)查確定的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR），首次后續(xù)治療后的PFS（PFS2），總生存期（OS）和安全性?；熃M在進(jìn)展后可選擇交叉轉(zhuǎn)為ami單藥治療。

研究結(jié)果：

總共有308名患者隨機(jī)分配（ami-chemo組153名，化療組155名）；中位年齡為61/61歲，女性占56/60%，亞洲人占64/59%，有腦轉(zhuǎn)移史的患者占23/23%（ami-chemo/化療組）。

中位隨訪時(shí)間為14.9個(gè)月時(shí)，ami-chemo組的中位PFS為11.4個(gè)月（95% CI，9.8-13.7），化療組為6.7個(gè)月（95% CI，5.6-7.3）（HR，0.40；95% CI，0.30-0.53；P<0.001）

。18個(gè)月的PFS率ami-chemo組為31%，化療組為3%。ami-chemo的PFS益處在亞組間是一致的。ami-chemo組的ORR為73%（95% CI，65-80），化療組為47%（95% CI，39-56）（比值比為2.97；95% CI，1.84-4.79；P<0.001）。ami-chemo組的中位PFS2尚未計(jì)算，化療組為17.2個(gè)月（HR為0.49；95% CI，0.32-0.76；P=0.001）。mOS分析（33%成熟度）顯示ami-chemo組相較于化療組有良好趨勢(shì)（HR，0.67；95% CI，0.42-1.09；P=0.106），盡管66%的化療隨機(jī)患者在疾病進(jìn)展后接受了二線ami治療。ami-chemo組最常見的TEAEs（≥40%）為中性粒細(xì)胞減少癥、甲床炎、皮疹、貧血、輸注相關(guān)反應(yīng)和低白蛋白血癥；沒有新的安全信號(hào)。由于與治療相關(guān)的不良事件，ami的終止率為7%。

研究結(jié)論

： 在EGFR Ex20ins晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，ami-chemo相較于化療獲得了更好的PFS。安全性與每種單一藥物的安全性一致。

PAPILLON將ami-chemo確定為EGFR Ex20ins晚期非小細(xì)胞肺癌的新一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

——埃萬妥單抗的風(fēng)險(xiǎn)分析——

國內(nèi)企業(yè)中，岸邁生物、貝達(dá)藥業(yè)、嘉和生物、和翰森制藥這4家企業(yè)有臨床布局；國外企業(yè)中，對(duì)于同時(shí)擁有一代和三代EGFR TKI的阿斯利康，自然不會(huì)錯(cuò)過此賽道。但阿斯利康另辟蹊徑，選擇同時(shí)布局雙抗ADC AZD9592和放射性核素偶聯(lián)藥物 FPI-2068，為EGFR-TKI耐藥開發(fā)新的解決方案。但

埃萬妥單抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)

有自己本身應(yīng)該擔(dān)憂的問題，具體闡述如下。

輸液反應(yīng)

鑒于輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的發(fā)生率較高，也特意查詢了下其說明書的應(yīng)對(duì)方案：在IRR的第一個(gè)征兆時(shí)中斷輸液，根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度或停止治療。具體羅列如下：

輸液反應(yīng)?1-2級(jí)?

如果懷疑IRR，中斷輸注，并監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失

?以反應(yīng)發(fā)生時(shí)輸液速率的50%恢復(fù)輸液

如果30分鐘后沒有其他癥狀，輸液速度可能會(huì)加快（見表6）

包括皮質(zhì)類固醇和后續(xù)劑量的預(yù)用藥（見表3）

備注：Antihistamine：抗組胺藥；?Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解熱的；Acetaminophen：對(duì)乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮質(zhì)激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基強(qiáng)的松龍。

輸液反應(yīng) 3級(jí)?

中斷輸注并給予支持性護(hù)理藥物。監(jiān)測(cè)患者直到反應(yīng)癥狀消失。

雖然整體來看，埃萬妥單抗的輸液反應(yīng)較高，但對(duì)于前期應(yīng)用過化療治療進(jìn)展的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，既往是沒有藥物能夠起到療效的。埃萬妥單抗的獲批，提供了治療的可能。同時(shí)，也希望ADC賽道能夠在EGFR/c-Met靶點(diǎn)上趟出新的一條路來。