NAD+從被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)如今的被熟知，這并非一朝一夕之功而是厚積薄發(fā)的成果，NAD+自1904年首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們?nèi)找岳^夜的研究了近百年才有了今天的成就，本文就來(lái)談一談跨越百年的NAD+，究竟有著怎樣的發(fā)展歷程。

1、1904年，首次發(fā)現(xiàn)NAD+

1904年，亞瑟·哈登（Sir Arthur Harden）在啤酒酵母提取液體中發(fā)現(xiàn)了一種“因子”，可以促進(jìn)糖發(fā)酵成酒精。這個(gè)“因子”，當(dāng)時(shí)被稱為“輔酶”，后續(xù)被證明是NAD+。NAD+也因其在酵母細(xì)胞代謝過(guò)程中的關(guān)鍵作用——提供能量，而被無(wú)數(shù)科學(xué)家苦心鉆研。 而后哈登爵士在1929年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；

2、1920年，提純NAD+并發(fā)現(xiàn)其分子結(jié)構(gòu)

德國(guó)化學(xué)家?jiàn)W伊勒·歇爾平(Hans von Euler-Chelpin) 從酶出發(fā)，研究了醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)問(wèn)題，他發(fā)現(xiàn)酶抑制劑和酶的結(jié)合能生成十分穩(wěn)定的絡(luò)合物。隨后在試驗(yàn)過(guò)程中首次分離提純NAD+并發(fā)現(xiàn)其二核苷酸結(jié)構(gòu)，優(yōu)化酶法分離提純的工藝，世界上最早的酶法工藝就此誕生。憑借這一發(fā)現(xiàn)，奧伊勒·歇爾平與亞瑟·哈登共同獲得了1929年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

3、1930年，發(fā)現(xiàn)NAD+在人類新陳代謝中的關(guān)鍵作用

德國(guó)科學(xué)家?jiàn)W托·沃伯格（Otto Warburg）首次發(fā)現(xiàn)NAD+作為輔酶在物質(zhì)和能量代謝中的關(guān)鍵作用。NAD+作為能量轉(zhuǎn)移的載體，是完成所有生化反應(yīng)所需能量的基礎(chǔ)，這一發(fā)現(xiàn)，首次將NAD+和生命代謝聯(lián)系起來(lái)，并把NAD+的研究推向人類醫(yī)學(xué)。而后憑借這一發(fā)現(xiàn)，奧托·沃伯格在1931年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

4、1936年，揭示NAD+在發(fā)酵反應(yīng)中的功能

德國(guó)杰出的生物化學(xué)家?jiàn)W托·海因里?！ね郀柋ぃ∣tto Heinrich Warburg）研究了發(fā)酵過(guò)程的化學(xué)反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)煙酰胺輔酶NAD+對(duì)于某種類型的化學(xué)反應(yīng)（氫化物轉(zhuǎn)移反應(yīng)）來(lái)說(shuō)是必需的。氫化物轉(zhuǎn)移反應(yīng)涉及氫原子及其伴隨電子的交換，這些類型的反應(yīng)對(duì)細(xì)胞代謝和維持生命所需的許多其他化學(xué)過(guò)程至關(guān)重要。瓦爾堡的工作表明，在發(fā)酵過(guò)程中，NAD+的煙酰胺部分接受氫并推動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行。

5、1938年，發(fā)現(xiàn)了“抗黑舌因子”

在20世紀(jì)初期，糙皮病是一種引起腹瀉和癡呆等癥狀的常見(jiàn)疾病。約瑟夫·高德伯格（Joseph Goldberger）進(jìn)行了最初的實(shí)驗(yàn)，他認(rèn)為糙皮病是一種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，并在人體試驗(yàn)中通過(guò)減去某些有營(yíng)養(yǎng)的食物使得監(jiān)獄中的囚犯罹患糙皮病?？道隆ぐ柧S赫姆(Conrad Elvehjem)通過(guò)在狗身上進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步推動(dòng)了這項(xiàng)工作的進(jìn)行。埃爾維赫姆指出，當(dāng)狗得糙皮病時(shí)，由于營(yíng)養(yǎng)不良，舌頭會(huì)變黑，并通過(guò)給患病的狗提供不同的營(yíng)養(yǎng)來(lái)觀察哪些提取物有助于狗從“黑舌病”中回復(fù)。最終，通過(guò)分析和提取食物中的營(yíng)養(yǎng)物，他發(fā)現(xiàn)煙酸是治療狗的糙皮病或“黑舌病”的有效藥物，這一發(fā)現(xiàn)使得美國(guó)開(kāi)始自發(fā)性在食品中添加維生素。

6、1948年，發(fā)現(xiàn)第一種NAD生物合成酶

在奧伊勒·切爾平(Hans von Euler-Chelpin)提純NAD+的早期研究和康拉德·埃爾維希姆(Conrad Elvehjem)發(fā)現(xiàn)煙酸作為預(yù)防糙皮病的營(yíng)養(yǎng)素之后，亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)研究了體內(nèi)NAD+的制造方式?？贫鞑駨慕湍讣?xì)胞中純化了產(chǎn)生NAD+的反應(yīng)所需的成分，并在實(shí)驗(yàn)裝置中將它們組合在一起，以證明是由它們負(fù)責(zé)產(chǎn)生NAD+。他的實(shí)驗(yàn)首次證明了化學(xué)反應(yīng)池可用于從前體分子煙酰胺單核苷酸(NMN)生成NAD+。

7、1958年，發(fā)現(xiàn)NAD+合成路徑

杰克·普瑞思（Jack Preiss）和菲利普·漢德勒（Philip Handler）發(fā)現(xiàn)了煙酸轉(zhuǎn)化NAD+的三個(gè)生化步驟，這一系列步驟如今被稱為Preiss-Handler途徑。該途徑揭示了煙酸與幫助治療糙皮癥 相同形式的維生素B3如何在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NAD+，將NAD+在飲食方面的應(yīng)用推上了新的研究時(shí)代。

8、1963年，發(fā)現(xiàn)首個(gè)NAD分解的化學(xué)

Chambon、Weill和Mandel報(bào)告稱，NAD+提供了激活重要核酶所需的能量，這一發(fā)現(xiàn)為DNA修復(fù)酶PARP的一系列研究發(fā)現(xiàn)奠定了基石。PARP在修復(fù)DNA損傷和調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡方面有著關(guān)鍵作用，其活性變化與壽命變化有一定關(guān)聯(lián)。

9、1976年，發(fā)現(xiàn)NAD+的其他功能

Rechsteiner及其同事為NAD+的快速轉(zhuǎn)換提供了令人信服的證據(jù)，重申在真核細(xì)胞中，NAD除了在氧化和還原中的典型細(xì)胞質(zhì)作用外，可能在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中具有“其他一些主要功能”。

10、1980年，NAD+應(yīng)用于人類疾病治療

奧地利格拉茨大學(xué)醫(yī)用化學(xué)系教授喬治·伯克邁耶(George Birkmayer)首次將還原型NAD+應(yīng)用于疾病治療。

11、2000年，發(fā)現(xiàn)sirtuin酶可分解NAD

麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家倫納德?瓜倫特（Leonard Guarente）發(fā)現(xiàn)SIR（沉默信息調(diào)節(jié)因子2）和對(duì)應(yīng)的老鼠同源物SIRT1都有蛋白質(zhì)脫乙酰酶活性，sirtuin酶可以分解NAD為其組成部分，并且NAD+依賴型sir2蛋白能延長(zhǎng)啤酒酵母壽命，NAD+依賴型sir2.1蛋白能延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲(chóng)壽命將近50%。

12、2004年-2013年 發(fā)現(xiàn)NAD+能延長(zhǎng)各種動(dòng)物的壽命

12.1 2004年，發(fā)現(xiàn)NAD+可延長(zhǎng)果蠅壽命

世界著名化學(xué)家史蒂芬 L. 布赫瓦爾德(Stephen L.Helfand)研究組發(fā)現(xiàn)NAD+依賴型sir2（dsir2）蛋白能延長(zhǎng)果蠅壽命大約10%-20%。

12.2 2013 年，NAD+被發(fā)現(xiàn)可延長(zhǎng)小鼠壽命

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院辛克萊教授（Shin Ichiro Imai）的一項(xiàng)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，增加的NAD +水平可以恢復(fù)線粒體功能，并且NAD+依賴型SIRT1在大腦中過(guò)表達(dá)時(shí)顯著延長(zhǎng)雄性和雌性小鼠的壽命。同年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),對(duì)22月齡(相當(dāng)于人類60歲)的小鼠使用NMN一周后,小鼠在線粒體穩(wěn)態(tài)、肌肉健康等關(guān)鍵指標(biāo)上恢復(fù)到6月齡小鼠(相當(dāng)于人類20歲)相似狀態(tài)。

13、2016年，發(fā)現(xiàn)NAD+可延長(zhǎng)人類壽命

13.1 2016年，發(fā)現(xiàn)NAD+ 能通過(guò)修復(fù)人類DNA來(lái)延長(zhǎng)人類壽命

美國(guó)國(guó)立抗衰老研究中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，人體補(bǔ)充NAD+，能最終通過(guò)線粒體和DNA修復(fù)來(lái)延長(zhǎng)壽命，提升健康水平，這一成果發(fā)布于2016年10月的《Cell》。

13.2 2016年，發(fā)現(xiàn)NAD+能通過(guò)激活長(zhǎng)壽蛋白來(lái)延長(zhǎng)人類壽命

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院生命科學(xué)院的Johan Auwerx等科學(xué)家揭示了NAD+與長(zhǎng)壽蛋白Sirtuin在人體內(nèi)延長(zhǎng)人類壽命的作用機(jī)制，成果發(fā)布于2016年7月的《Cell》。

13.3 2016年，發(fā)現(xiàn)NAD+能通過(guò)NMN來(lái)補(bǔ)充

美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NAD+能通過(guò)NMN來(lái)補(bǔ)充，NMN的需求量和生物體重有關(guān)，對(duì)于人類而言是8mg/kg/day，這項(xiàng)研究成果發(fā)布于2016年12月的《Cell》。

14、2017年~2018年，發(fā)現(xiàn)NMN對(duì)于心腦血管和衰老都有改善作用

14.1 2017年-2018年，發(fā)現(xiàn)NMN可改善心腦血管

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們先后發(fā)現(xiàn)：NAD+前體NMN對(duì)于腦出血后減少腦損傷，以及改善衰老血管的血流量并增強(qiáng)其耐力都有明顯的作用，成果分部被發(fā)布于2017年4月的《Nature》和2018年3月的《Cell》。

14.2 2017年，發(fā)現(xiàn)NAD+能調(diào)節(jié)人類生物鐘，恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律

美國(guó)遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）、邁克爾·揚(yáng) （Michael W. Young）發(fā)現(xiàn)，NAD+通過(guò)SIRT1調(diào)節(jié)生物鐘，補(bǔ)充NAD+的前體NMN能夠調(diào)節(jié)睡眠失常的人紊亂的生物鐘，使其恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律。這一發(fā)現(xiàn)使得他們獲得2017年的諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

14.3 2018年，發(fā)現(xiàn)通過(guò)長(zhǎng)期服用NMN能夠延長(zhǎng)小鼠壽命30%

美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授David A. Sinclair教授在和澳洲新南威爾士大學(xué)的聯(lián)合研究項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)：人類細(xì)胞可以被細(xì)胞重編程(reprogramming)，衰老的器官也可以被重新激發(fā)而獲得新生，同時(shí)在為期2年的小鼠實(shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)期服用NMN可以延長(zhǎng)小鼠30%的壽命。

15、2019年，發(fā)現(xiàn)口服NMN提升人體NAD+水平

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞膜表層有一種被命名為Slc12a8的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在，Slc12a8蛋白會(huì)在鈉離子的幫助下，將NMN直接運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，并迅速發(fā)揮作用，用于NAD+的生產(chǎn)。

16、2020年，開(kāi)啟中國(guó)NMN產(chǎn)品元年

2020年7月,A股市場(chǎng)金達(dá)威推出NMN產(chǎn)品,中國(guó)第一家上市企業(yè)推出NMN，開(kāi)啟中國(guó)NMN產(chǎn)品元年。

17、2021年，國(guó)內(nèi)首個(gè)NMN人體臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果出爐

廣州體育大學(xué)進(jìn)行的NMN人體臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了NMN提升機(jī)體能力的功效作用，即顯著提高了受試者們的運(yùn)動(dòng)耐力，尤其是服用了高劑量NMN的受試者。與其他國(guó)家的人體臨床實(shí)驗(yàn)不同，此次實(shí)驗(yàn)的受試者為27~50歲的普通中年青年志愿者，采用了最高規(guī)格的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的四組臨床試驗(yàn)真正貼合了尋常百姓的研究，對(duì)于NMN可用性和適用性推廣具有重要的參照性意義。

18、2022年，發(fā)現(xiàn)NMN有助于抗病毒

2022年1月3日，NAD+領(lǐng)域知名學(xué)者查理斯·布倫納在《Nature》子刊上發(fā)表了一篇評(píng)論性文章，稱新冠病毒復(fù)制會(huì)激活人體的固有免疫，這一過(guò)程會(huì)消耗大量NAD+，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝。因此，他推測(cè)補(bǔ)充NMN等NAD+前體可能有助于抗病毒反應(yīng)。

截至2023年，NMN的相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。該物質(zhì)已被廣泛研究，以確定其可能的健康益處和細(xì)胞修復(fù)能力。同時(shí)，人們也在探索NMN的治療潛力，包括癌癥、心血管疾病和糖尿病等疾病。

總之，NMN的研究經(jīng)歷了多年的演變，其對(duì)健康和細(xì)胞修復(fù)的潛在益處吸引人們的關(guān)注。隨著對(duì)它的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入，人類對(duì)NAD+的興趣也不斷增加。相信在不久的將來(lái)，關(guān)于NAD+的研究將會(huì)有更加深入的認(rèn)識(shí)。

本文由“NMN科技前沿”編輯，歡迎關(guān)注，帶你一起長(zhǎng)知識(shí)！