北卡羅來(lái)納大學(xué)開(kāi)發(fā)了一個(gè)20基因模型，可評(píng)估腫瘤患者是否真正依賴KRAS，以及是否能從KRAS G12C抑制劑治療中獲益。

盡管尚未在臨床試驗(yàn)中評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)效果，但由北卡羅來(lái)納大學(xué)腫瘤學(xué)系醫(yī)學(xué)副教授Chad Pecot領(lǐng)導(dǎo)的研究，希望KRAS抑制劑開(kāi)發(fā)的制藥公司，能夠關(guān)注基因特征識(shí)別KRAS抑制劑應(yīng)答患者的性能。

Pecot團(tuán)隊(duì)本月發(fā)表在?PLOS Computational Biology一項(xiàng)研究，報(bào)道了名為K20的基因特征模型的性能。期待制藥公司和其他研究人員進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的預(yù)測(cè)性能，可幫助臨床醫(yī)生更好地識(shí)別從KRAS G12C抑制劑治療中潛在獲益的患者，甚至可幫助提高KRAS G12C突變患者的應(yīng)答率。

Pecot指出，目前已獲批的2款KRAS G12C抑制劑（Amgen的 Lumakras（sotorasib）和Mirati Therapeutics的 Krazati（adagrasib）），與其他肺癌靶向藥相比，臨床試驗(yàn)中患者臨床獲益中等，這促使他們開(kāi)展了該項(xiàng)研究。

他說(shuō)：“如果我們對(duì)比其他肺癌靶向藥物，如針對(duì)EGFR突變、ALK融合、ROS1重排和RET陽(yáng)性的抑制劑，應(yīng)答率通常在60%-70%?！薄！?strong>而sotorasib和adagrasib應(yīng)答率僅為40%，對(duì)我來(lái)說(shuō)并不奇怪，但對(duì)癌癥患者和家屬來(lái)講，可能會(huì)令人失望?！?/p>

他解釋說(shuō)，KRAS突變不同于肺癌其他可靶向基因突變。Pecot指出：“即使是已知的激活突變，如KRAS G12C，并不意味著腫瘤依賴于該突變。”?！斑@是與其他任何驅(qū)動(dòng)基因變異相比的巨大差異?！?/p>

Pecot團(tuán)隊(duì)的該項(xiàng)研究建立前期的研究基礎(chǔ)上，此前的研究表明，并非所有KRAS突變腫瘤的增殖和生長(zhǎng)都必須依賴KRAS。早期的研究也產(chǎn)生了一個(gè)基因表達(dá)特征，用于評(píng)估腫瘤是否依賴KRAS。

雖然第一代KRAS抑制劑Lumakras和Krazati在肺癌治療中患者獲益效果適中，但當(dāng)前Loxo Oncology、Genentech和Innovent等公司的新一代KRAS抑制劑早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示更優(yōu)的效果。隨著KRAS抑制劑賽道逐漸擁擠，更需要可靠的預(yù)測(cè)工具來(lái)篩選潛在獲益患者。

Pecot團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的K20模型，基于DEMETER2識(shí)別細(xì)胞系分子特征，識(shí)別潛在獲益者，DEMETER2是一個(gè)RNA干擾（RNAi）篩選數(shù)據(jù)集，整合了Broad Institute Project Achilles、Novartis Project DRIVE和2016年cell上發(fā)布的大型乳腺癌數(shù)據(jù)集。隨后，在接受G12C抑制劑處理的KRAS G12C突變肺癌細(xì)胞系中，進(jìn)一步驗(yàn)證了該模型在預(yù)測(cè)KRAS依賴性方面的能力。

K20模型整合了20個(gè)預(yù)測(cè)因子，包括19個(gè)基因表達(dá)和KRAS突變狀態(tài)，以評(píng)估腫瘤是否依賴于KRAS。研究人員在存在KRAS G12C突變和無(wú)該突變的14個(gè)腫瘤類型中評(píng)估了該模型。

Pecot團(tuán)隊(duì)基于該研究得出結(jié)論，肺癌細(xì)胞系中，僅檢測(cè)KRAS G12C突變“不足以作為接受KRAS G2C抑制劑治療并從中獲益的依據(jù)”。然而，K20模型能夠預(yù)測(cè)KRAS G12C突變肺癌細(xì)胞系對(duì)KRAS的依賴性，這些細(xì)胞系經(jīng)G12C抑制劑ARS1620處理。

研究人員同時(shí)評(píng)估了KRAS突變率較高的多個(gè)癌種對(duì)KRAS突變的依賴性，包括肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌中，93例KRAS突變腫瘤中，基于K20模型結(jié)果，3例可能對(duì)KRAS抑制耐藥。胰腺癌中，他們發(fā)現(xiàn)K20模型可以識(shí)別哪些腫瘤，例如存在拷貝數(shù)變異的腫瘤對(duì)KRAS G12C抑制劑更敏感。肺癌中，K20模型發(fā)現(xiàn)一些KRAS野生型腫瘤可能對(duì)KRAS抑制劑治療敏感。

研究人員指出，不同腫瘤類型，影響KRAS依賴性的突變特征和免疫亞型各有差異。如，肺癌中，STK11、p53和EGFR突變?cè)贙RAS依賴性中起重要作用，而異常內(nèi)分泌分化的外分泌型以及免疫原型胰腺癌中，KRAS依賴性得分更高。

他還希望其他研究團(tuán)隊(duì)和臨床試驗(yàn)研究者能夠測(cè)試該模型的預(yù)測(cè)能力。

由于KRAS抑制劑應(yīng)答效果適中，Pecot認(rèn)為需要更精準(zhǔn)的手段，識(shí)別從藥物治療中獲益的潛在患者。他回顧了EGFR抑制劑最初在肺癌治療中有效應(yīng)答率較低的情況下，基于標(biāo)志物預(yù)測(cè)，將潛在獲益患者鎖定到EGFR突變患者后，該藥物迅速成為肺癌治療的主要手段。

他解釋道：“如出一轍，僅基于KRAS突變，并未呈現(xiàn)預(yù)想的應(yīng)答效果。”。“KRAS抑制劑將不得不遵循更精細(xì)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，不能僅憑基因突變，因?yàn)榇嬖?/strong>KRAS突變并不意味著存在KRAS依賴度，我們需要的不僅僅是突變。”