他們給超過15月齡的中年小鼠（約為人類50歲）喂食二甲雙胍，通過阿茲海默癥行為學金標準——莫里斯水迷宮檢測它們的空間記憶和學習能力；再用新物體識別測試來檢測它們的識別記憶和大腦海馬體完整性。

圖注：1、2分別為莫里斯水迷宮、新事物識別測試

實驗取得了積極的成果，中年鼠鼠們在二甲雙胍的干預下實現(xiàn)了學習和記憶能力的飛躍，在頭腦上迎來鼠生第二春。

在水迷宮中，在游泳速度相似的前提下，二甲雙胍組小鼠能更快在迷宮中找到正確路徑和目的地，并在目的地停留更長的時間，代表其空間記憶和學習能力的改善[3]；在新事物識別檢測中，它們也能更長時間地觸摸新事物，代表更好的識別記憶[4]。

圖注：小鼠在莫里斯水迷宮和新物體識別檢測中的表現(xiàn)

與此同時，研究者們還關注到了小鼠的一些其他變化。研究顯示，中年小鼠的腸道菌群情況已經(jīng)和年輕小鼠大不相同，但是在二甲雙胍的干預下，這些中年鼠的腸道菌群被逆轉至接近年輕小鼠的水平，擬桿菌、乳桿菌等有益菌增多，而脫硫弧菌等有害菌減少。

腸道菌群改變也是十二大衰老標識之一，除了衰老相關認知障礙的改善，二甲雙胍還能通過調整腸道菌群改善衰老。

圖注：小鼠4月齡約為人類13-14歲，小鼠18月齡約為人類60歲，而二甲雙胍對照和實驗組采用15月齡小鼠，約為人類50歲，紅框里是一枝獨秀的Akk菌

在一眾或增或減的菌群當中，研究們看到了“一枝獨秀”的一種：Akk菌。這是一種存在于腸道粘液層中，主要負責降解粘蛋白的腸道共生菌群，會隨著年齡的增長而不斷減少。二甲雙胍的干預顯著提升了中年小鼠腸道中Akk菌的豐度，比其他菌株的變化更為明顯。

二、胍胍和Akk的碰撞，是一瞬花火還是天生注定

在近幾年的研究中，的確有二甲雙胍通過改善腸道菌群發(fā)揮抗衰作用的說法[5]。那本文中“一枝獨秀”的Akk菌對二甲雙胍抗擊認知衰老的能力是否也有影響？

為了驗證Akk菌在抗衰過程中的作用，研究者們打算從“缺少Akk二甲雙胍還能不能行”和“直接增加Akk菌會怎樣”兩個角度入手展開論證。

首先他們用混合抗生素Abx處理小鼠，短短3天就殺光了小鼠腸道里的菌群，然后神奇的事情發(fā)生了！

在無菌小鼠的體內，二甲雙胍的干預不再能發(fā)揮出認知抗衰的作用效果，中年小鼠還是中年小鼠，在水迷宮和新物體識別上頻頻碰壁。失去了腸道菌群，也就失去了二甲雙胍在認知上的抗衰效果，這也意味著，腸道菌群對于想要轉行抗衰延壽的二甲雙胍來說不可或缺。

其次，研究者們還發(fā)現(xiàn)，通過長達一個月的“暴力”手段（直接強行灌喂Akk菌），也能增加小鼠腸道中Akk菌的豐度。而這些被粗暴對待的中年小鼠雖然沒有服用二甲雙胍，認知功能方面也能取得不小的進步，二甲雙胍能做到的，似乎Akk菌也能做得一樣好。

一正一反，成功論證了Akk菌在二甲雙胍抗擊認知衰老方面不可或缺的地位。

三、改善炎癥、提高認知，這種腸道菌厲害了！

作為二甲雙胍抵抗認知衰退的中流砥柱，生活在腸道里的Akk菌究竟是怎樣影響到遠在身體另一端的大腦？為此，研究者進一步挖掘可能的相關機制。

No.1 下調炎癥水平

他們分析了含有不同Akk菌豐度的中年小鼠外周血各種基因的表達情況，發(fā)現(xiàn)了一些基因通路在Akk菌富集個體中顯著下調：NOD樣受體、腫瘤壞死因子、T細胞受體、趨化因子、胰島素、哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR）和C型凝集素受體信號通路等。

這些看上去全是專有名詞的生澀子集，實際上大多都和免疫炎性相關，是炎性衰老的忠實小弟，其他的還有像胰島素通路、mTOR等，也是大家耳熟能詳?shù)乃ダ现笜恕?/p>

圖注：基因表達分析和細胞因子檢測發(fā)現(xiàn)，炎性相關的信號通路和細胞因子均顯著下調

而繼續(xù)靶向炎癥這個方向深入探索就會發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α和 IL-1β等一些可以催化炎性衰老的細胞因子也在Akk菌豐富的小鼠中大幅減少。

在小鼠的大腦海馬體中，研究者們發(fā)現(xiàn)了和外周血中相似的炎性抑制作用，除此之外，在衰老過程中會過度活躍的大腦專屬免疫細胞——小膠質細胞的數(shù)量也有所減少。

圖注：Akk菌豐富的個體中小膠質細胞數(shù)量減少（綠色熒光），神經(jīng)元功能基因表達上調

No.2 神經(jīng)元功能上調

除了炎癥的改善，Akk菌富集的小鼠還表現(xiàn)出各種神經(jīng)元功能相關基因的表達上調，如神經(jīng)活性配體-受體相互作用、膽堿能突觸、多巴胺能突觸等。一邊抗炎減少損傷，一邊直接增加神經(jīng)功能，小鼠的記憶和學習功能想不得到改善都難。

四、如何把二甲雙胍的作用發(fā)揮到最大？養(yǎng)好菌還得吃對東西

從二甲雙胍到Akk菌到衰老相關認知障礙的改善，Akk菌成功從一眾腸道菌群中脫穎而出，上位“胍胍代言菌”，承包二甲雙胍改善認知的功能，成為連接二甲雙胍和認知抗衰的紐帶。

既然有這樣一個紐帶存在，那么二甲雙胍對不同人的不同抗衰效果似乎也有理可依。如果腸道菌群嚴重失調，Akk菌數(shù)量極少，還硬吃二甲雙胍抗衰，很有可能竹籃打水一場空。

那么問題來了，除了和小鼠一樣瘋狂吞食Akk菌（不是），還有什么方法能改善腸道菌群并繼而提高二甲雙胍抗衰能力呢？之前在生物學頂刊《Cell》上發(fā)表的一篇文章可能提供一種思路。

在這項研究中，研究者們找到了相似的、證明腸道菌群重要性的發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍在腸道菌群的作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物胍丁胺才是誘導抗衰延壽的關鍵，而在這個產(chǎn)生胍丁胺的代謝過程中，腸道菌群直接相關，至關重要。

但是當攝入不同的食物時，腸道菌群的生長和維持是不同的，相應的，二甲雙胍的抗衰延壽的效果也有所不同！

攝入氨基糖、肽、氨基酸（如L-絲氨酸）和核苷酸（如腺苷）類的營養(yǎng)物質，有利于腸道菌群的生長，則二甲雙胍的抗衰效果不受影響；但攝入碳水化合物、醛類或羧酸鹽（尤其是葡萄糖等）類營養(yǎng)素時，腸道菌群受到損害，二甲雙胍抗衰延壽就會大打折扣[6]。

圖注：不同的營養(yǎng)素對二甲雙胍的抗衰干預效果以及腸道菌群的生長存活的影響是不同的

更豐富、更好的腸道菌群指向更好的胍丁胺合成能力，繼而指向更好的二甲雙胍抗衰效果。Akk菌也有合成胍丁胺的潛力[7]，既然二甲雙胍能顯著提升Akk菌的豐度，那我們是不是也能通過少吃葡萄糖多吃富氮營養(yǎng)素來增加Akk菌并提高二甲雙胍的抗衰能力？

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有的人覺得有效，有的人覺得無效，二甲雙胍仿佛“薛定諤的抗衰藥”。除了可能還需要更廣泛更深入的研究，或許每個人的個體差異也會對它的效果造成影響。

或許通過未來的研究，人們能全部解碼人類的衰老機制，也能發(fā)現(xiàn)二甲雙胍等各類抗衰藥的“真實實力”，那么屆時，人們或許都能根據(jù)自己的身體狀況定制抗衰方案，使用最契合自己的抗衰方法。

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——TIMEPIE——

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