在新藥研發(fā)過程中，研究者們常需要針對靶蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)（或蛋白-蛋白結(jié)合界面）進(jìn)行藥物設(shè)計，以達(dá)到占據(jù)靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)/界面，并抑制其功能的目的。但并非所有靶蛋白上的活性位點(diǎn)（或結(jié)合界面）都便于設(shè)計出與之匹配的小分子化合物。針對這類“undruggable”難以成藥的靶蛋白，需要借助一些特殊工具以獲得突破性進(jìn)展。大環(huán)類化合物（結(jié)構(gòu)中帶有十二元以上的環(huán)）就是其中最重要的創(chuàng)新利器。

1、基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)

對于缺少可結(jié)合口袋的靶點(diǎn)，普通的小分子化合物難以其調(diào)節(jié)功能。但由于大環(huán)類化合物相對較為剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，減少了與目標(biāo)接觸時的熵?fù)p失，從而可以結(jié)合相對平坦、無特征的表面，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對這類難以成藥的蛋白進(jìn)行功能調(diào)節(jié)。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。

2、基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的大環(huán)類藥物已達(dá)70余種，越來越多針對難以成藥蛋白的大環(huán)類藥物問世?；诖蟓h(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)策略已經(jīng)廣泛應(yīng)用于一些難成藥疾病靶點(diǎn)的藥物開發(fā)上，如：大環(huán)類抗生素藥物、大環(huán)類腫瘤藥物等。

基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)策略有以下優(yōu)點(diǎn)：

2.1 大環(huán)類化合物滲透性好

化合物經(jīng)過大環(huán)化可降低整體極性，進(jìn)而增強(qiáng)透膜能力。因此，與同等分子量的無環(huán)分子相比，大環(huán)具有更好的跨膜能力。

此外大環(huán)類化合物存在一種“變色龍效應(yīng)”，即通過利用分子內(nèi)氫鍵網(wǎng)絡(luò)改變分子的形狀，大環(huán)類化合物可以根據(jù)環(huán)境的極性調(diào)整自身極性。當(dāng)遇到非極性環(huán)境時，可以掩埋和屏蔽部分極性基團(tuán)，降低極性表面積，反之亦然。

獨(dú)特的極性表面積（< 200 ?2）和分子量（<800 Da），使得大環(huán)化合物具有較強(qiáng)細(xì)胞膜穿透性。因此，利用大環(huán)策略可以提高化合物的滲透性，即大環(huán)類化合物具有口服藥物開發(fā)的潛能。

2.2 大環(huán)類化合物穩(wěn)定性好

大環(huán)化合物因為位阻和酶作用位點(diǎn)被包埋等因素，可以改善化合物的穩(wěn)定性。因此，大環(huán)類化合物具有很高的代謝穩(wěn)定性。

2.3 大環(huán)類化合物成藥性高

大環(huán)骨架具有特殊的理化性質(zhì)，可以突破“Lipinski五規(guī)則”?（Rule of five）：分子量小于500；氫鍵給體數(shù)目小于5；氫鍵受體數(shù)目小于10；脂水分配系數(shù)小于5；可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。

2.4 大環(huán)類化合物親和力強(qiáng)

與傳統(tǒng)的小分子相比，大環(huán)化合物可以與具有大而無特征的結(jié)合位點(diǎn)的靶標(biāo)更好的結(jié)合。大環(huán)化合物能夠結(jié)合大的、無特征的、高度親脂性或高度極性和高柔性的結(jié)合位點(diǎn)。

雖然大環(huán)類化合物在藥物發(fā)現(xiàn)，特別是在難以成藥靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)中具有很大優(yōu)勢。但缺乏數(shù)量充足且結(jié)構(gòu)多樣的大環(huán)化合物庫進(jìn)行高通量篩選，使得運(yùn)用這類分子形式進(jìn)行藥物開發(fā)面臨嚴(yán)重的限制。制藥公司的化合物庫通常包含數(shù)百萬個分子，但其中大環(huán)化合物的數(shù)量極為有限。例如，阿斯利康（AstraZeneca）分子收集庫中總共有380萬種化合物，但包含不到17000個大環(huán)化合物。因此，多樣性好且質(zhì)量高的化合物庫是高效進(jìn)行基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)的良好基礎(chǔ)。

3、選擇合適的大環(huán)類化合物庫

ChemBridge科學(xué)家以極強(qiáng)的合成創(chuàng)新能力，開發(fā)了基于全新大環(huán)類化合物骨架的合成策略。ChemBridge目前已能提供超過20000個具有豐富多樣性的大環(huán)類化合物，供全球新藥研發(fā)企業(yè)和科學(xué)研究客戶使用?？蛇M(jìn)行自定義挑選。

選擇ChemBridge 大環(huán)類化合物庫進(jìn)行基于大環(huán)類化合物地高通量篩選，能極大地提升藥物發(fā)現(xiàn)的可能性。如下是ChemBridge 大環(huán)類化合物庫在基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用實(shí)例：

通過對雷帕霉素與mTOR蛋白的結(jié)合，初步分析大環(huán)類mTOR抑制劑結(jié)合mTOR蛋白的位置。再根據(jù)結(jié)合自由能進(jìn)行篩選，從ChemBridge 大環(huán)類化合物庫中篩選得到系列mTOR大環(huán)類化合物抑制劑。

在針對難以成藥的靶點(diǎn)的藥物開發(fā)中，基于大環(huán)類化合物的藥物發(fā)現(xiàn)策略是十分有效策略。AbMole（奧默生物）是ChemBridge在中國的唯一官方指定合作伙伴。然而，市售的無專利保護(hù)的大環(huán)類化合物目前數(shù)量相對不足，供高通量篩選的優(yōu)質(zhì)的大環(huán)類化合物庫則更是稀缺，選擇ChemBridge大環(huán)類化合物庫，能很好地滿足高端新藥研發(fā)的需求（超20000個大環(huán)類化合物分子），并更好地發(fā)現(xiàn)大環(huán)類化合物藥物打下基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]www.abmole.cn

[2]Mining Natural Products for Macrocycles to Drug Difficult Targets. J Med Chem. 2021 Jan 28;64(2):1054-1072.

[3]Investigation of Macrocyclic mTOR Modulators of Rapamycin Binding Site via Pharmacoinformatics Approaches. Comput Biol Chem. 2023 Jun;104:107875.

[4]Macrocycles in Drug Discovery-Learning from the Past for the Future. J Med Chem. 2023 Apr 27;66(8):5377-5396.