肝癌治療或迎來新突破，《Frontiers in immunology》（影響因子：8.786）雜志上一項(xiàng)研究顯示：1名晚期肝癌患者在接受靶向GPC3的 Car-T細(xì)胞療法與索拉非尼聯(lián)合治療后獲得了完全緩解（CR）和生存，不但顯示出Car-T細(xì)胞療法在肝癌上的巨大應(yīng)用前景，也讓GPC3靶點(diǎn)再次成為焦點(diǎn)。

全球每年有75萬人被確診為肝癌，其中近40萬例在中國，不夸張地說，我國以全球20%的人口“認(rèn)領(lǐng)”了超過50%的肝癌患者。

偏偏，肝還是個“任勞任怨”的器官，中國有句俗語“胃是喇叭，肝是啞巴”，不會喊疼的肝臟就算發(fā)病也難以被發(fā)現(xiàn)，所以在早篩早診尚有不足的中國，80%的患者發(fā)現(xiàn)自己患病時基本已經(jīng)到了中晚期。

其中，最為常見的要數(shù)肝細(xì)胞癌（HCC）了，它是原發(fā)性肝癌中最主要的亞型，占比達(dá)85%-90%。盡管也有一線用藥-索拉非尼，但此藥物總體有效率偏低，延長患者生存時間有限，還存在皮疹、高血壓、肝功能損害等毒副作用。較為有效的肝移植也常常是“無望等待”的代名詞。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前肝癌患者的五年生存率僅為12.5%。

幸運(yùn)的是，近些年免疫療法開始興起。作為手術(shù)、放療、化療之后的“第四種療法”，它寄托了科學(xué)家攻克各類癌癥的夢想，其中，當(dāng)然也包括肝癌。

近日，《Frontiers in immunology》（影響因子：8.786）雜志就發(fā)布了一則臨床試驗(yàn)，1名晚期肝細(xì)胞癌患者在接受靶向GPC3的Car-T細(xì)胞療法與索拉非尼聯(lián)合治療后獲得了長期完全緩解（CR）和生存。顯示出Car-T細(xì)胞療法治療肝癌的巨大潛力和發(fā)展前景。

△一例晚期肝細(xì)胞癌接受glypican-3特異性嵌合抗原受體t細(xì)胞加索拉非尼治療后長期完全緩解

Part.1

靶向GPC3的Car-T療法，讓晚期患者無癌生存超2年

GPC3是Glypican-3的縮寫，全稱磷脂酰肌醇蛋白聚糖3，作為硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成員，GPC3通常在成年人正常組織中表達(dá)非常低或不表達(dá)，同時，卻在肝細(xì)胞癌（HCC）中特異性高表達(dá)（表達(dá)率74.8%），其表達(dá)水平還會隨著HCC惡性程度的增加而升高，因此被認(rèn)為是HCC的理想治療靶點(diǎn)。

△GPC3蛋白示意圖

而所謂Car-T免疫療法，與傳統(tǒng)藥物不同，它是一種新型的精準(zhǔn)靶向療法，研究人員會從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞-這種細(xì)胞是我們?nèi)梭w對抗病毒和癌細(xì)胞的主要“戰(zhàn)士”，為了讓其進(jìn)化，科學(xué)家給它裝上了“定位導(dǎo)航裝置”—CAR（腫瘤嵌合抗原受體），使它能夠更精準(zhǔn)、更高效地定位體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并將其殺滅。

當(dāng)理想靶點(diǎn)GPC3碰上了“超級戰(zhàn)士”Car-T細(xì)胞療法，治療肝癌的“新型武器”似乎應(yīng)運(yùn)而生。

在本次試驗(yàn)中，接受靶向GPC3 Car-T細(xì)胞療法治療的是一位患有乙肝病毒（HBV）相關(guān)肝細(xì)胞癌的60歲亞裔男性。2018年，他在接受肝腫瘤切除后復(fù)發(fā)肝癌，并出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而后雖然動用了經(jīng)動脈化療栓塞治療處理肝部病灶和介入消融處理肺部轉(zhuǎn)移，肝癌依舊沒有放過他。可以說，這位患者已經(jīng)來到了懸崖邊緣。

萬幸的是，他的身體條件還符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。入組后，研究者從這位患者體內(nèi)分離出了T細(xì)胞，并進(jìn)行GPC3 Car-T制備，白細(xì)胞分離7天后患者開始服用索拉非尼，每天兩次，每次400mg?；颊咭还步邮芰怂膫€周期（每個周期兩次輸注）的GPC3 Car-T細(xì)胞治療，每個周期前，都會進(jìn)行清淋化療預(yù)處理，而后輸注4*109個GPC3 Car-T細(xì)胞。

△此次試驗(yàn)中病人的臨床活動

試驗(yàn)后續(xù)表明患者對聯(lián)合索拉非尼與GPC3 Car-T的療法耐受性良好，患者從輸注一個周期后第三個月獲得部分緩解，并在第12個月實(shí)現(xiàn)完全緩解。其中，1-3號靶病變在抗腫瘤治療后消失，而4號靶病變被認(rèn)為無活性。

△3號靶病變改變。CT掃描顯示，基線時病灶約16.76 mm，聯(lián)合治療后病灶逐漸消退。9個月病灶完全消失，無復(fù)發(fā)

更令研究者感到驚喜的是：在第一次輸注后，患者腫瘤超過36個月無進(jìn)展，并保持完全緩解狀態(tài)超過24個月。

這是經(jīng)GPC3 Car-T與索拉非尼聯(lián)合治療后首個完全緩解的肝癌病例，它向我們說明了：靶向GPC3的Car-T療法是一種頗具前景的肝癌治療方法。

Part.2

從癌癥到疑難雜癥，細(xì)胞療法大有可為

無獨(dú)有偶，在2021年度的美國ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）年會上也曾公布一項(xiàng)靶向GPC3 Car-T細(xì)胞治療的臨床數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)共有9例可評估受試者，所有人均為晚期肝細(xì)胞癌患者，且伴有多處轉(zhuǎn)移病灶，而在接受Car-T細(xì)胞治療后，4名患者達(dá)到部分緩解，3例患者病情穩(wěn)定，病情控制率達(dá)到78%。

如今，GPC3已成為肝癌治療領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，而這也將是CAR-T療法進(jìn)軍實(shí)體瘤的重要一步，我們知道，Car-T細(xì)胞療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，若能找到合適的靶點(diǎn)，那么Car-T療法將在各種癌癥上擁有無限可能。

GPC3 Car-T與索拉非尼的聯(lián)合治療，讓我們看到了晚期肝癌達(dá)到完全緩解的希望，盡管當(dāng)前還沒有靶向GPC3的Car-T藥物上市，但隨著各國藥企的布局及研究的不斷深入，肝癌患者終將迎來治愈的篇章。

從癌癥到諸多疑難雜癥，細(xì)胞療法寄托了眾多疾病的希望，相信在全球研究者的共同努力之下，細(xì)胞療法還將給我們帶來更多“不可思議”的治療方法，讓更多人走出疾病的陰霾。