目前國內已有兩款CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市銷售，分別為2021年6月經(jīng)NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）批準上市的復興凱特奕凱達?以及2021年9月經(jīng)NMPA批準上市藥明巨諾的倍諾達?。除復興凱特和藥明巨諾外，實現(xiàn)CAR-T產(chǎn)品商業(yè)化的公司還有南京傳奇生物有限公司，其產(chǎn)品已在歐盟、美國上市。此外，國內還有多家細胞治療藥物研發(fā)企業(yè)進入關鍵臨床階段，細胞免疫療法正進入全速發(fā)展的時代。

然而在靶點發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品設計等技術路線全線推進時，仍有一個話題是國內企業(yè)的心頭之隱疾那就是國產(chǎn)化替代的問題。

細胞治療產(chǎn)品的上下游工藝相關設備往往小而精并且種類復雜，由于相關供應商具有先發(fā)特點、品牌壁壘，認證周期長等諸多優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)鏈長期被跨國企業(yè)壟斷。以此帶來的成本問題，逆全球化下產(chǎn)業(yè)鏈的安全問題引起業(yè)內的層層關注。

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今年9月份，中央全面深化改革委員會第二十七此會議審議通過了《關于健全社會主義市場經(jīng)濟條件下關鍵核心技術攻關新型舉國體制的意見》，“中國制造2025”中明確提出，到2025年，70%的核心基礎零部件、關鍵基礎材料要能實現(xiàn)自主保障。這份報告中也同樣顯示生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈國產(chǎn)化率較低存在國產(chǎn)化率提升的空間。在細胞治療領域，國產(chǎn)替代化究竟走到了哪一步？

▲欣協(xié)生物總經(jīng)理孟銳鋒

我們這次的受邀嘉賓正是一家在CGT國產(chǎn)替代方向上披荊斬棘的新銳-蘇州欣協(xié)生物科技有限公司。欣協(xié)生物的總經(jīng)理孟銳鋒和我們聊了企業(yè)的創(chuàng)辦歷程，也向我們分享了他對行業(yè)的獨到見解。

01

開辟性質的探索：? ? ? ? ??

一體化國產(chǎn)細胞制備裝備

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作為公司CEO和聯(lián)合創(chuàng)始人，孟銳鋒畢業(yè)于溫州醫(yī)科大學病原生物學專業(yè)，主攻免疫學。畢業(yè)后先后以聯(lián)合創(chuàng)始人身份創(chuàng)辦并服務于多家生物醫(yī)藥和細胞治療服務型公司。后又任職江蘇譜新生物醫(yī)藥科技有限公司，負責CGT領域的CRO&CDMO業(yè)務，參與并促成與多家知名藥企的戰(zhàn)略合作。

商場如戰(zhàn)場，摸爬滾打多年后，孟銳鋒和其團隊深知細胞治療作為腫瘤治療、未來亞健康的管理以及醫(yī)美的需求都是革命性的，于是堅定的選擇了細胞治療產(chǎn)業(yè)。孟銳鋒也憑借敏銳的商業(yè)直覺扎根在了封閉式自動化細胞制備設備的供應鏈端。

在細胞治療藥物的生產(chǎn)中，封閉式自動化生產(chǎn)制備有助于最大限度地減少人為操作的錯誤和偏差，使制造過程更為可控，進而加快細胞療法商業(yè)化的推進速度。也正是如此，國外率先推出了可用于細胞制備的全封閉式一體機設備。國內此類產(chǎn)品市場則極大程度上處于被進口產(chǎn)品壟斷的狀態(tài)。

欣協(xié)生物總經(jīng)理孟銳鋒向我們解釋道：“作為進口設備的使用者，在使用過程中往往會面臨產(chǎn)品貨期長、價格高、靈活性差等問題。而這些問題勢必會隨著國內細胞治療行業(yè)的飛速發(fā)展而愈發(fā)凸顯。也因此，我們萌生了將這類產(chǎn)品進行國產(chǎn)化的想法，希望從源頭解決上述困境。于是在2018年我們進行了立項，并聯(lián)合了多家高校的海歸學者，著手對細胞制備一體化系統(tǒng)進行設計和開發(fā)。

僅僅幾年的時間，欣協(xié)生物的研發(fā)團隊不斷擴大，產(chǎn)品也幾經(jīng)迭代，終于開發(fā)出了具有自主知識產(chǎn)權的全自動細胞制備系統(tǒng)SophCyteTM?Kunlun，并于2022年末上市開售。

SophCyteTM?Kunlun是率先實現(xiàn)了國產(chǎn)細胞制備裝備的全流程化，在全封閉的管路體系中能夠完成從初始樣本離心清洗、目的細胞分離、激活、轉導、擴增，到終產(chǎn)品收集的一站式操作，并能配合全流程的質量控制和管理。另外，SophCyteTMKunlun還能夠滿足定制化服務需求，在確保工藝穩(wěn)定的前提下，實現(xiàn)不同的生產(chǎn)技術路徑，更利于產(chǎn)能放大和成本控制。

孟銳鋒表示，SophCyteTMKunlun是欣協(xié)生物在經(jīng)過大量嚴謹細致的市場調研，切身實地感受過客戶需求之后所做出的底層技術創(chuàng)新產(chǎn)品，目的就是為了能夠滿足客戶需求，切實可行地解決實際問題。

孟銳鋒總經(jīng)理結合實際生產(chǎn)向我們闡述道，CAR-T細胞治療產(chǎn)品往往需要采集患者自身的T細胞作為原料，在體外改造擴增后回輸體內，但由于放化療次數(shù)，患者年齡等因素，患者自身T細胞的量存在差異，部分患者的可采量有時無法滿足CAR-T療法的實施需求。而SophCyteTMKunlun則可以在這些應用場景上處理的更加游刃有余。

“對于細胞的上樣量，SophCyteTMKunlun的最小上樣量能夠滿足更多樣的需求。比如在臨床應用中，兒童的CAR-T治療中所需采血量可能有時無法達到進口機器的最小上樣量。在這樣的情況下，SophCyteTMKunlun的上樣量可以滿足上樣更少細胞的需求?！?/p>

另外，目前國內代表性的細胞療法多為用于腫瘤治療的CAR-T細胞療法。除了T細胞外，細胞療法涉及的細胞還包括TILs、NK細胞、再生醫(yī)學領域的間充質干細胞（MSC）等。對于多樣化的客戶需求，欣協(xié)生物也將其反映在了產(chǎn)品中。早在設計初期，欣協(xié)生物的研發(fā)團隊就已經(jīng)考慮到這個問題，并因此在基礎版SophCyteTMKunlun中就內置了針對多種免疫細胞的制備程序?！?/p>

02

生產(chǎn)工具的迭代是生產(chǎn)技術革新的前提?

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在談到行業(yè)發(fā)展以及企業(yè)發(fā)展的關鍵問題時，孟銳鋒在會話中也同樣認為，在細胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中，“自體”到“通用”，“體外改造”到“體內改造”正是發(fā)展的兩大方向。其中，通用型細胞療法的制備相對于自體型療法更適合大規(guī)模全自動化生產(chǎn)，其單批次大量生產(chǎn)的特點可進一步攤平生產(chǎn)成本，從而降低產(chǎn)品上市后的最終定價。欣協(xié)生物也以此確定了產(chǎn)品未來的迭代方向。

“目前我們的產(chǎn)品升級方向大概來講一共有兩個，一是增加產(chǎn)品的細胞通量。根據(jù)SophCyteTMKunlun目前的細胞培養(yǎng)體積計算，以T細胞產(chǎn)品為例，終產(chǎn)量大概是5x109的T細胞，可以毫無壓力的滿足自體型細胞療法患者的回輸需求。但針對通用型產(chǎn)品，我們在努力把培養(yǎng)體積擴大到5～10升，甚至更大，目前我們也已經(jīng)聯(lián)合頭部企業(yè)進行共同研發(fā)。

第二，因為現(xiàn)在干細胞的相關應用也十分廣泛，基于干細胞開發(fā)的CAR-T、CAR-NK相關研究方向也十分火熱?；诖?，我們會開發(fā)一個適用于干細胞培養(yǎng)的平臺。另外欣協(xié)生物目前在微載體和膜負載等技術方向上也正在與高校、企業(yè)建立合作，共同開發(fā)......”

據(jù)了解，目前除了SophCyteTMKunlun全自動細胞制備系統(tǒng)，欣協(xié)已有多款應用在細胞分離、細胞擴增和細胞儲存環(huán)節(jié)的試劑和耗材類產(chǎn)品已經(jīng)推向市場，并取得了良好的客戶反饋。

目前正在搭建的多種技術平臺，進一步增加欣協(xié)生物在細胞治療工藝流程中的產(chǎn)品覆蓋度。

除了對產(chǎn)業(yè)發(fā)展進行追蹤，市場大環(huán)境也是醫(yī)藥市場上游供應端的戰(zhàn)略觀察視角。從22年初到目前，“資本寒冬”相關訊息屢見不鮮，其反映的是一線融資環(huán)境的恐慌情緒從線下到線上的滲透和蔓延。

“‘資本寒冬’確實存在，從疫情衍生出的一系列黑天鵝事件，到地緣政治狀況變化等等情況中，可以看出未來發(fā)展具有一定的不確定性。但我們始終堅持一個樸素的觀點，作為普通民眾，疾病的治療是永遠的需求。尤其在腫瘤治療上，目前商業(yè)化程度較高的抗體PD-1/PD-L1也僅僅滿足了少部分的需求，剩下的占比極大的患者群體仍然需要其他治療方案。

根據(jù)細胞療法在腫瘤治療中已公布的臨床數(shù)據(jù)，許多細胞藥物的客觀緩解率（ORR）超過80%甚至95%，甚至傳奇的西達基奧侖賽可以達到100%。如果產(chǎn)品能夠實實在在解決患者的問題，那么自然產(chǎn)生強勁的需求。因此，我們判斷細胞治療作為一個革命性的治療手段，其產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢必定是長期增長的?！泵箱J鋒說道。

03

我們的征途是星辰大海?

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從2018年立項到如今2022年產(chǎn)品發(fā)售，回首整個項目的推進過程孟銳鋒可謂感慨萬千。

“我們從18年開始推進一體機的項目。2019年，上海交通大學成立了健康長三角研究院，研究院的創(chuàng)辦過程也獲得了四位副國級領導的支持，而一體機項目的入選成為了當年研究院的產(chǎn)業(yè)孵化項目之一。

于是，我們聯(lián)合健康長三角研究院和上海交大開始項目推進。起初在交大的實驗室進行研發(fā)。有了一定進展后，2020年欣協(xié)生物與上海市同仁醫(yī)院合作，獲得長寧區(qū)衛(wèi)健委以及科委支持的重大專項，也是當年的重大專項之首。

后續(xù)我們考慮到設備的規(guī)?；a(chǎn)需求，需要更大的場地進行測試。在考察了各地的眾多產(chǎn)業(yè)園區(qū)之后，我們認為江蘇省吳江區(qū)的地點相對適合，2021年2月作為重點雙招雙引項目被引進吳江區(qū)，陸續(xù)獲得了“崇本領軍人才”、“吳江領軍人才”項目獎勵，建立了符合一類醫(yī)療器械生產(chǎn)資質的廠房和辦公室，總面積接近1200平方米。目前處于建設中的GMP及符合II類與III類醫(yī)療企業(yè)要求的潔凈廠房近3000平方米。公司也獲得了“江蘇省民營科技企業(yè)”、?“吳江區(qū)獨角獸培育企業(yè)”等稱號。近期也獲得了當?shù)乜萍季诸C發(fā)的最高額度的研發(fā)補貼?！?/p>

在采訪的最后，孟銳鋒總經(jīng)理表示：“在生產(chǎn)端層面，國內95%以上的關鍵設備和原料來自進口，并且?guī)缀趺磕甑膬r格都保持增長。在這樣的市場環(huán)境下，企業(yè)在生產(chǎn)上降低成本幾乎不可能。而我們欣協(xié)生物創(chuàng)辦的最終目的就是可以從根本上幫助企業(yè)降低生產(chǎn)成本。我們有把握幫助藥企降低50%以上的原有成本。通過設備和原料的國產(chǎn)化成本降低，進而綜合地將整個細胞治療行業(yè)的成本降下來，匯集更多細胞治療企業(yè)，從而惠及更多患者，并且有可能將細胞治療藥物的價格降到50萬以內，納入醫(yī)保談判，進一步擴大訂單量，進一步攤平成本，形成了一個良性循環(huán)。所以我們堅定地相信，未來細胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展是非常積極、非常樂觀的。”

除了SophCyteTMKunlun，欣協(xié)生物還計劃推出哪些產(chǎn)品和業(yè)務呢？

“除了SophCyteTMKunlun這個高難度的系統(tǒng)集成設備，我們后續(xù)會將其中的幾個系統(tǒng)進行模塊化拆分以滿足不同客戶的需求。比如離線培養(yǎng)模塊、分選模塊，灌裝模塊等。然后是相應配套的管路，來適配一系列的設備。第三類是配套的試劑，比如用于細胞分選的磁珠抗體或是用于FACS或western blot的一些試劑等。

除了全封閉自動化細胞制備一體機以外，我們比較擅長的是抗體靶點的開發(fā)。針對有需求的客戶，我們提供抗體的靶點開發(fā)服務。目前我們建立了三個抗體開發(fā)庫，包括人源、兔源和鼠源，并建立了噬菌體展示技術和酵母菌展示技術的抗體篩選平臺，未來還會引入納米抗體開發(fā)平臺技術。”

細胞療法的產(chǎn)品工藝流程包括細胞分離、細胞改造、細胞擴增、細胞質檢、細胞儲存等環(huán)節(jié)。除了全自動細胞制備一體機SophCyteTMKunlun，欣協(xié)生物其他的產(chǎn)品可應用于哪些環(huán)節(jié)？

欣協(xié)生物始終秉承“為CGT客戶提供高品質全流程解決方案”的理念，持續(xù)推出滿足客戶需求的自主創(chuàng)新產(chǎn)品。目前除了SophCyteTMKunlun全自動細胞制備系統(tǒng)，我們已有多款應用在細胞分離、細胞擴增和細胞儲存環(huán)節(jié)的試劑和耗材類產(chǎn)品已經(jīng)推向市場，并取得了良好的客戶反饋。同時我們也希望通過正在搭建的多種技術平臺，進一步增加欣協(xié)生物在細胞治療工藝流程中的產(chǎn)品覆蓋度。

欣協(xié)從創(chuàng)辦到現(xiàn)在，您認為最有挑戰(zhàn)的時期是什么階段？

“19年到20年是我們對于機器進行前期迭代的研發(fā)關鍵時期，不管是物料供應，還是實驗測試都十分重要。那時正值疫情上升期，供應鏈和人員調配面臨著極大挑戰(zhàn)。但是最終，我們全公司所有員工克服種種困難，保質保量地達成了我們的目標。這也是至今為止都讓我們感到驕傲的一點?！?/p>