阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是失智癥的最主要原因。由于大腦功能的變化在阿爾茨海默病臨床發(fā)病前10-20年就開始了，因此人們對識別可以預(yù)測未來心理健康/認知衰退的早期標志物有濃厚的興趣。星形膠質(zhì)細胞是控制代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)等功能的腦細胞，由于其在疾病的初始階段對大腦病理的迅速反應(yīng)，正在成為AD研究的一個重要焦點。

卡羅琳斯卡學(xué)院2023年3月28日發(fā)表在Nature Reviews Neurology（IF：44.711）雜志上的“The role of astrocytic α7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer disease”的文章總結(jié)了星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs的研究，以闡明它在AD病理和生物標志物方面的作用。并討論星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs參與早期A β病理的過程，探討其作為未來AD反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞治療和成像生物標志物的潛在靶點。

阿爾茨海默病( Alzheimer disease，AD )的標志性膽堿能假說認為，膽堿能神經(jīng)元的選擇性丟失和神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿水平的降低是該條件下神經(jīng)退行性變和認知障礙的觸發(fā)因素。膽堿酯酶抑制劑仍然是AD的金標準療法。星形膠質(zhì)細胞煙堿型乙酰膽堿受體α 7亞基 (α7nAChRs) 的發(fā)現(xiàn)，以及星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs過表達與AD中β -淀粉樣蛋白 (Aβ) 病理之間的相關(guān)性，彌合了經(jīng)典的膽堿能和淀粉樣級聯(lián)假說之間的鴻溝。

在這篇綜述中，作者回顧了膽堿能信號通路，并探討了過去二十年對星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs的研究。此外，作者也為涉及星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs作為AD反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的潛在標志物的診斷和臨床研究提出了新的方向。

1.α7nAChRs與AD患者腦內(nèi)β -淀粉樣蛋白病理改變相關(guān)

星形膠質(zhì)細胞以Ca2+依賴的方式通過α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChRs)調(diào)節(jié)介導(dǎo)膠質(zhì)遞質(zhì)釋放的能力對于維持健康大腦的神經(jīng)傳遞至關(guān)重要。星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs的過表達與AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)病理改變相關(guān)。并在AD動物模型中的實驗證明，α7nAChRs有助于Aβ的擴散和沉積。

星形膠質(zhì)細胞在不同疾病階段的不同腦區(qū)以不同狀態(tài)存在，可溶性Aβ最初激活α7nAChRs，以維持神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的生理功能，可溶性Aβ誘導(dǎo)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、受體脫敏和谷氨酸異常釋放，引發(fā)谷氨酸興奮性毒性，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

2.α7nAChRs過表達的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞有望成為AD的早期生物標志物

以α7nAChRs過表達為特征的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞有望成為AD的早期生物標志物，使用α7nAChRs激動劑的實驗證明，通過調(diào)節(jié)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生，可能在AD的早期階段阻止Aβ擴散。靶向α7nAChRs的治療藥物可能為恢復(fù)這些疾病相關(guān)星形膠質(zhì)細胞的功能和形態(tài)提供一種策略。

使用星形膠質(zhì)細胞和α7nAChRs的PET放射性示蹤劑的多重示蹤劑成像方法對于進一步探索α7nAChRs的作用及其與整個AD連續(xù)體中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的相互作用至關(guān)重要。研究人員已經(jīng)開始用新發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的α7nAChRs-PET示蹤劑KIn-83來驗證這一假設(shè)，并在死后的人腦中被廣泛地表征。

同時，研究人員也推測調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs可以支持代償性多巴胺-膽堿能信號促進神經(jīng)元存活，提示反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞在PD早期具有保護作用。

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素，與星形膠質(zhì)細胞功能障礙與突觸損傷密切相關(guān)，并可能觸發(fā)慢性反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生，而星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs是膠質(zhì)傳遞的關(guān)鍵介質(zhì)，因此有望預(yù)防TBI中的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生顱腦損傷。nAChR與精神分裂癥也存在相關(guān)性，但與阿爾茨海默病、帕金森病和TBI的情況相反，α7nAChRs在精神分裂癥患者大腦扣帶回皮質(zhì)中的表達降低。

結(jié) 論

在這篇綜述中，作者討論了20年來對α7nAChRs的研究，并提出了一個新的觀點，即神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞的α7nAChRs有助于Aβ的初始擴散和沉積，并且星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs的過表達可能是AD中反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的早期標志。

使用α7nAChRs激動劑通過對反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生的調(diào)節(jié)，可以在疾病早期阻止Aβ的擴散。而α7nAChRs選擇性星形細胞PET放射性示蹤劑將推動現(xiàn)有診斷AD的手段。對星形膠質(zhì)細胞α7nAChRs的進一步研究將必探索其作為AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期生物標志物和治療靶點的潛力。

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原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41582-023-00792-4

參考文獻

Fontana, I.C., Kumar, A. & Nordberg, A. The role of astrocytic α7 nicotinic acetylcholine receptors in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol (2023).

編譯作者：楠星（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標簽：神經(jīng)科學(xué)腦科學(xué)