打敗雷帕霉素、阿卡波糖？美三大研究所：綠茶使老年活力提高146%
秀麗隱桿線蟲干預測試計劃(CITP)是由美國國家衛(wèi)生研究所資助的研究項目，目標是確定具有潛力的藥物干預措施，以強有力的方式延長壽命和健康壽命。為了增加實驗結(jié)果的準確性，研究人員會在三個研究機構(gòu)開展實驗，即著名的巴克衰老研究所、羅格斯大學和俄勒岡大學。
迄今為止，CITP已通過近280項試驗，報告了超27種化合物對25萬多個體的壽命和健康影響。
近期，CITP又篩選了5種先前被認為能夠延長線蟲或哺乳動物壽命的物質(zhì)，以一種新的評估流程探究其對壽命和健康的影響。但是，得出的研究結(jié)果卻令人大跌眼鏡，雷帕霉素的延壽效果竟不敵綠茶；綠茶讓部分線蟲延壽，又讓部分線蟲折壽……CITP發(fā)布在《老年科學》上的最新研究給出了有些特別的解答[1]。
PART 01 五大潛在延壽物質(zhì)，僅二者勝出？
能被CITP納入試驗，這五大物質(zhì)自然是曾在延壽這件事上展露過它們的神通和魅力，不妨淺淺認識一下它們的大名，分別是17α-雌二醇、阿卡波糖、綠茶提取物、去甲二氫愈創(chuàng)木酸（下文簡稱“NDGA”）和雷帕霉素。
圖注：含有NDGA的雜酚油灌木
據(jù)研究報道，這五種物質(zhì)在小鼠上都展現(xiàn)了一定的延壽效果。例如，有研究表明，阿卡波糖可以將雄性和雌性小鼠的中位壽命分別延長22%和5%，雷帕霉素能使小鼠的壽命延長20-25%[2]。
尤其是今年五月，雷帕霉素還被美國國家老齡化研究所主導的ITP計劃（ITP計劃旨在尋找干預措施降低哺乳動物的衰老速率）認證為“唯一一直被證明可以延長哺乳動物壽命的藥物”[3]。
但神奇地是，在本實驗的篩查流程中，研究人員發(fā)現(xiàn)雷帕霉素、阿卡波糖和17α-雌二醇基本上無效。其中，阿卡波糖并沒有在統(tǒng)計意義上改變?nèi)魏螌嶒瀯游锲废档膲勖?7α-雌二醇僅對一種品系產(chǎn)生了顯著影響，雷帕霉素也僅對九種品系中的兩種產(chǎn)生顯著影響。
圖注：本試驗使用的九種線蟲品系分類
而對線蟲壽命產(chǎn)生較廣泛作用的是剩余的兩種化合物，即綠茶提取物和NDGA，它們讓大部分品種的線蟲壽命都產(chǎn)生了顯著波動。
圖注：雷帕霉素、阿卡波糖和17α-雌二醇對線蟲壽命影響不顯著
看到這里，你也許會好奇，既然這些藥物已有小鼠等更高級別動物模型的實驗結(jié)果，為何此次CITP計劃又要大費周章地利用線蟲模型做文章呢？
這是因為同一種抗衰藥物對不同遺傳背景個體的延壽效果存在差別，個體間差異的存在需要大量研究和重復，從而確定可靠的抗衰干預措施。本實驗希望甄別哪種化合物能夠在不同品系中產(chǎn)生更廣泛的延壽效應，因此特意采用了不同遺傳特征的線蟲再次進行篩查。此外，CITP計劃獲取的大量線蟲數(shù)據(jù)，可以為未來更高效地探索這些藥物對哺乳動物的健康益處提供支撐。
PART 02 汝之蜜糖彼之Pi霜？綠茶和NDGA：延壽也看品種
如前文所述，綠茶和NDGA對線蟲的壽命影響較大，因此研究人員著重對這兩個物質(zhì)的結(jié)果進行了描述。
首先，研究人員手動評估線蟲壽命的結(jié)果顯示，綠茶和NDGA對壽命的影響是以物種特異性方式呈現(xiàn)的。換言之，對于不同的品系，綠茶和NDGA對壽命的影響結(jié)果會出現(xiàn)不同。
例如，在9種線蟲品系中，綠茶提取物顯著延長了2種秀麗隱桿線蟲和3種熱帶隱桿線蟲的壽命。其中，秀麗隱桿線蟲（MY16、JU775）的壽命變化最明顯，平均壽命延長都超過15%；而雙桅隱桿線蟲存活率卻出現(xiàn)下降，平均壽命縮短10~19%。
同樣地，NDGA實驗中的延壽效果也呈物種特異性，部分線蟲壽命顯著延長了8~16%，而其余一部分則出現(xiàn)存活率下降。
圖注：綠茶提取物和NDGA對線蟲壽命的影響
為何汝之蜜糖，彼之Pi霜？研究人員表示，雖結(jié)果都經(jīng)過嚴謹?shù)膹秃?，但不排除研究條件差異可能帶來的影響，包括化合物的濃度和來源、培養(yǎng)基的組成，以及暴露于干預措施的時間。
考慮到研究準確度，研究人員加入了自動線蟲壽命測定機進行了更深入的探究。自動線蟲壽命測定機是基于平板掃描儀技術(shù)的生命周期分析平臺，能夠以1小時的間隔對動物進行終生成像，從而提高數(shù)據(jù)采集效率和時間精度。
圖注：自動測定線蟲壽命機[4]
大多數(shù)自動壽命測定實驗都重現(xiàn)了手動測定的結(jié)果。但值得注意，自動壽命測定結(jié)果顯示，原本讓雙桅隱桿線蟲折壽的綠茶提取物，這次對線蟲壽命帶來了積極影響——與對照組相比，所有雙桅隱桿線蟲都表現(xiàn)出更高的存活率。NDGA表現(xiàn)也出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，成功使得4種雙桅隱桿線蟲和熱帶隱桿線蟲壽命延長。
綜合以上結(jié)果來看，綠茶和NDGA均能以物種特異性的方式對線蟲壽命產(chǎn)生顯著影響，因此在其他抗衰研究中也要注重對遺傳背景的考察。
PART 03 健康壽命如何？且看線蟲“游泳”和抗氧活力
光有長壽，丟了健康可不行。CITP聯(lián)盟對于健康壽命的考量也非常重視，因此研究人員檢測了綠茶和NDGA對線蟲游動能力和抗yang化能力的影響。此前研究表明，游動能力指標能夠獨立反映線蟲的健康壽命；而yang化應激與多種與年齡相關(guān)疾病有關(guān)，因此抗yang化能力對于抗衰老和健康壽命也至關(guān)重要[5]。
研究人員欣喜地看到，使用綠茶提取物處理后，所有秀麗隱桿線蟲品系的游動能力均有所改善。與對照組相比，兩種老年秀麗隱桿線蟲的平均游泳能力得分增加了8~9%，而N2品系受綠茶影響的改善效果更是強勁，老年時游動能力提高了146%。對于雙桅隱桿和熱帶隱桿線蟲，綠茶提取物對它們健康壽命的影響則呈現(xiàn)出了物種特異性，一部分線蟲游動能力顯著提升（健康壽命受到積極影響），另一部分則出現(xiàn)輕微下降（健康壽命受到負面影響）。
圖注：綠茶提取物對線蟲游動能力的影響
說完綠茶，我們再來看看NDGA對健康壽命影響。結(jié)果顯示，NDGA改善了5種秀麗隱桿線蟲和雙桅隱桿線蟲的游動能力，尤其是N2和HK104的游動活力隨著年齡增長，分別增加了11-13%、19-21%。
圖注：NDGA對線蟲游動能力的影響
至于線蟲的抗yang化能力，研究結(jié)果表明，綠茶提取物降低了大部分線蟲品系的yang化應激抵抗力。為何綠茶沒有增強線蟲對yang化應激的抵抗力，而是大幅降低了呢？
這就不得不提到“毒物興奮效應”了，即接受一定的低劑量刺激后，能夠使機體在遇到同等刺激時體現(xiàn)出更強的抵抗力。本試驗中使用了百草枯刺激線蟲，而綠茶短暫地降低線蟲的抗yang化力，能夠促使其在未來更好地應對此類毒物。
-TIMEPIE COMMENT-
在派派接觸到的這么多實驗中，本研究的結(jié)果可謂特別。綠茶提取物和去甲二氫愈創(chuàng)木酸（NDGA）是以物種特異性方式適度延長了線蟲的壽命，同時對健康壽命也有影響，但并不是對所有的品系都呈現(xiàn)出同樣的效果。結(jié)合過去CITP的一些觀察結(jié)果，本研究強調(diào)了尋找普遍延長壽命和健康壽命的手段所面臨的復雜挑戰(zhàn)。
雖然雷帕霉素在本次CITP測定條件下判定為基本無效，但研究團隊認為，由于轉(zhuǎn)化實驗成果時干預物質(zhì)的生物活性、吸收度、代謝存在差異，實驗中的物質(zhì)對線蟲沒有效果并不排除其依舊可能對哺乳動物起作用。
由此可見，如要確定抗衰物質(zhì)的延壽效果，要經(jīng)多次重復實驗的推敲，綜合考量多種因素，尤其是個體差異性可能會帶來不一樣的結(jié)局。
—— TIMEPIE ——
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