標(biāo)題：ANEXT安齡生物 | 外泌體每周速遞013（2023.2.27-2023.3.5）

1、NK細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)遞送順鉑并激活NK細(xì)胞功能來(lái)增強(qiáng)對(duì)卵巢癌的抗腫瘤作用

近日，來(lái)自貴州醫(yī)科大學(xué)的研究人員報(bào)道了NK細(xì)胞來(lái)源外泌體通過(guò)遞送順鉑并激活NK細(xì)胞功能而增強(qiáng)對(duì)卵巢癌抗腫瘤作用的研究成果，并以“NK cell-derived exosomes enhance the anti-tumor effects against ovarian cancer by delivering cisplatin and reactivating NK cell functions”為題發(fā)表在Frontiers in Immunology上（2023 Jan 19;13:1087689. PMID: 36741396)。

研究團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞來(lái)源外泌體表達(dá)NK細(xì)胞特征性蛋白及細(xì)胞毒性物質(zhì)，可選擇性被卵巢癌細(xì)胞攝取，并直接誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。此外，利用外泌體的藥物遞送能力，研究還發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞來(lái)源外泌體在負(fù)載順鉑后可顯著抑制卵巢癌細(xì)胞尤其是化療耐藥的卵巢癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。不同細(xì)胞來(lái)源外泌體因所攜帶的內(nèi)容物不同而具有不同的功能，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞來(lái)源外泌體可增強(qiáng)NK細(xì)胞，特別是在腫瘤微環(huán)境中功能受損的NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。

綜上所述，NK細(xì)胞來(lái)源外泌體除了自身可直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可以遞送順鉑，增強(qiáng)其對(duì)卵巢癌細(xì)胞的殺傷作用，此外還能改善功能受到抑制的NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。與細(xì)胞療法相比，納米級(jí)的外泌體可更好的到達(dá)腫瘤部位，并在腫瘤微環(huán)境中仍保留抗腫瘤活性，而NK細(xì)胞來(lái)源外泌體還可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，外泌體可在-80°C下長(zhǎng)期儲(chǔ)存及運(yùn)輸，亦或是制備成凍干粉，從而大大降低使用成本，作為治療藥物更具開發(fā)優(yōu)勢(shì)，有望為卵巢癌等實(shí)體腫瘤的免疫治療提供新的策略。

2、外泌體在眼部疾病發(fā)病機(jī)制、診斷和治療中的研究進(jìn)展

2023年1月24日，F(xiàn)rontiers in Bioengineering and Biotechnology雜志上在線發(fā)表了南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院題為“Research progress of exosomes in pathogenesis, diagnosis, and treatment of ocular diseases”的綜述論文（doi: 10.3389/fbioe.2023.1100310）。該綜述總結(jié)了外泌體在眼病的發(fā)病、診斷及治療領(lǐng)域的相關(guān)研究，并針對(duì)基于工程化外泌體的遞送及治療平臺(tái)進(jìn)行展望，為實(shí)現(xiàn)眼病的精準(zhǔn)醫(yī)療提供思路。

這篇綜述總結(jié)了外泌體的重要信息，包括其生物發(fā)生、組成和生物學(xué)功能，分離純化方法和工程化策略，并以不同層次解剖結(jié)構(gòu)的代表性眼科疾病為例（角膜病、青光眼、視網(wǎng)膜疾?。?，總結(jié)了不同來(lái)源的外泌體在其發(fā)病及診療中扮演的角色。由于外泌體可以通過(guò)傳遞信號(hào)或轉(zhuǎn)運(yùn)生物分子給眼病提供治療效果，其可作為靶向治療的理想載體遞送藥物，為眼部疾病的精準(zhǔn)治療開拓思路。

在角膜病中，干細(xì)胞外泌體促進(jìn)角膜損傷的無(wú)瘢痕修復(fù)，減輕基質(zhì)混濁，有利于維持角膜的透明性，其作用機(jī)制包括抑制角膜上皮細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)和新生血管形成、提高角膜上皮細(xì)胞活力并促進(jìn)細(xì)胞增殖、刺激透明基質(zhì)組織的再生。

在青光眼中，干細(xì)胞外泌體可作為一種有效的視神經(jīng)保護(hù)和再生療法，促進(jìn)RGC存活、抑制神經(jīng)炎癥損害、遞送神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白。大鼠視神經(jīng)擠壓模型中，玻注外泌體可防止RGC軸突丟失和RGC功能障礙，并促進(jìn)RGC的存活及軸突再生。視網(wǎng)膜神經(jīng)炎癥方面，外泌體抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化及其相關(guān)的神經(jīng)炎癥、上調(diào)突觸相關(guān)蛋白和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子蛋白表達(dá)。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，干細(xì)胞外泌體抑制炎癥反應(yīng)和新生血管的形成。間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體（MSC-exos）抑制VEGF表達(dá)和分泌，呈劑量依賴性。此外，過(guò)表達(dá)miR-126的MSC-exos通過(guò)下調(diào)HMGB1信號(hào)傳導(dǎo)途徑減少高血糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜炎癥，在高糖處理的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中顯著降低了NLRP3炎癥小體的活性。

在年齡相關(guān)性黃斑變性中，外泌體可通過(guò)抗血管生成、減輕視網(wǎng)膜上皮損傷、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，在體內(nèi)或體外減少光感受器凋亡，延緩光感受器變性，有助于保護(hù)視功能。結(jié)膜下注射視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞源性外泌體，可以同時(shí)靶向巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其浸潤(rùn)和遷移，具有抗血管生成的作用。干細(xì)胞外泌體也被證明具有治療作用，MSC-exos下調(diào)VEGF-A的表達(dá)，減輕藍(lán)光及激光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮損傷。另一方面，神經(jīng)祖細(xì)胞源性外泌體可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低TNF-α、IL-1β和COX-2的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎癥信號(hào)通路。

3、透明質(zhì)酸水凝膠整合外泌體協(xié)同促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生實(shí)現(xiàn)顱腦創(chuàng)傷修復(fù)

近日，四川大學(xué)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心范紅松教授及四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科周良學(xué)教授團(tuán)隊(duì)在Carbohydr Polym期刊上發(fā)表了題為“Hyaluronan-based hydrogel integrating exosomes for traumatic brain injury repair by promoting angiogenesis and neurogenesis”的文章（doi: 10.1016/j.carbpol.2023.120578）。

該工作結(jié)合水凝膠填充受損神經(jīng)間隙、提供神經(jīng)龕的功能，提出將BME與透明質(zhì)酸-膠原蛋白水凝膠結(jié)合(DHC-BME)，實(shí)現(xiàn)模擬腦基質(zhì)微環(huán)境并穩(wěn)定釋放外泌體的功能協(xié)同，促進(jìn)TBI修復(fù)。結(jié)果表明，BME和DHC協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，抑制其向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化。

外泌體功能協(xié)同的DHC-BME通過(guò)招募內(nèi)源性NSC并刺激其神經(jīng)元分化和誘導(dǎo)血管生成進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，協(xié)同促進(jìn)軸突再生、髓鞘化、突觸形成甚至大腦結(jié)構(gòu)重塑，最終促進(jìn)TBI神經(jīng)功能恢復(fù)。

4、血漿細(xì)胞外囊泡mRNA用于胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存預(yù)測(cè)

胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的預(yù)后是所有癌癥中最糟糕的一種，診斷后PDAC患者的中位生存期僅為6-8個(gè)月。雖然數(shù)十年的研究工作一直集中在早期診斷和分子機(jī)制的理解上，但很少有臨床上有用的標(biāo)記物得到普遍應(yīng)用。為了改善PDAC的治療和管理，確定最佳治療決策和患者生存的預(yù)后因素同樣重要。令人信服的證據(jù)表明，細(xì)胞外囊泡(EV)可能用作PDAC的非侵入性生物標(biāo)志物。近日，J Hematol Oncol雜志上的一篇文章報(bào)道確定基于血漿的非侵入性EV生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)PDAC患者手術(shù)后的存活率。

該研究的目的是確定非侵入性EV mRNA生物標(biāo)志物，以預(yù)測(cè)PDAC患者手術(shù)后的存活率。據(jù)推測(cè)，血漿EV含有mRNA貨物，可用作PDAC患者生存預(yù)測(cè)的預(yù)后生物標(biāo)志物。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中長(zhǎng)期和短期PDAC幸存者的血漿EV轉(zhuǎn)錄組，并在另一個(gè)PDAC患者訓(xùn)練隊(duì)列中測(cè)試選定的候選者，該研究確定了預(yù)后EV 3-mRNA特征。EV特征允許在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中對(duì)PDAC患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，與低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)組的總生存率(OS)降低。重要的是，這種EV3-mRNA特征在與腫瘤分期相結(jié)合時(shí)顯示出優(yōu)異的預(yù)后性能，表明它可以作為當(dāng)前預(yù)后因素的補(bǔ)充。此外，單變量和多變量分析表明，EV3-mRNA特征是PDAC預(yù)后的獨(dú)立不利預(yù)測(cè)因子。這些數(shù)據(jù)表明，血漿EV mRNA可以作為生物標(biāo)志物，通過(guò)無(wú)創(chuàng)風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)PDAC患者的OS。本研究的基本目標(biāo)是通過(guò)深入了解PDAC與血漿EV mRNA的預(yù)后來(lái)填補(bǔ)當(dāng)前的EV研究空白，突出一個(gè)有很多值得探索的新興領(lǐng)域。

該研究為PDAC患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和生存預(yù)測(cè)提供了一種新的非侵入性預(yù)后EV mRNA特征。