來自up to date循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，因為是收費的所以我沒法直接上鏈接，大家有興趣可以看下

咖啡因和含咖啡因飲料的益處與風(fēng)險

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Authors:Bryan Bordeaux, DO, MPHHarris R Lieberman, PhDSection Editor:David Seres, MDDeputy Editor:Lisa Kunins, MD

譯審:賴春濤, 主任醫(yī)師

Contributor Disclosures

我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。

文獻(xiàn)評審有效期至：?2021-10.?|?專題最后更新日期：?2020-09-24.

引言

含有咖啡因的咖啡和茶是世界上最常用且社會接受度最高的刺激性物質(zhì)。全世界約90%的成年人會每日攝入咖啡因。天然的咖啡和茶都含有多種可能有利于和有害于健康的化學(xué)成分，包括咖啡因和抗氧化物質(zhì)(如多酚類、兒茶素類和黃酮類)。

有關(guān)咖啡因健康益處和風(fēng)險的數(shù)據(jù)大部分都來自觀察性研究，其中的健康結(jié)局以參與者自行報告的含咖啡因飲料和食物攝入情況為依據(jù)。因此難以確定咖啡因本身是否為致病原因，也難以排除殘余混雜因素?，F(xiàn)有證據(jù)尚不足以確定是應(yīng)該鼓勵還是反對日常飲用咖啡和/或茶?？Х纫驎ι窠?jīng)精神系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)產(chǎn)生多種全身性影響。遺傳因素、年齡、性別、用藥及其他環(huán)境暴露都可能會改變咖啡因?qū)】档挠绊憽?/p>

本專題將著重介紹咖啡因和含咖啡因飲料對各種問題的影響，包括胰島素抵抗、癌癥和全因死亡率?？Х纫?qū)π难芟到y(tǒng)的具體影響以及對妊娠的作用都將單獨討論。(參見?“咖啡因和含咖啡因飲料對心血管的影響”和?“妊娠期營養(yǎng)”)

攝入

安全水平?—?對于大多數(shù)成人，每日攝入不超過400mg咖啡因似乎沒有害處[1-3]。表中列出了常見的含咖啡因飲料及咖啡因平均含量(表 1)。

關(guān)于兒童和青少年的咖啡因安全攝入量，現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，每日攝入2.5mg/kg咖啡因不會引起不良反應(yīng)[3]。需要提醒年輕成人注意不要過量飲用含咖啡因的能量飲料，也不要將這種飲料與其他物質(zhì)混合攝入。(參見下文‘依賴和濫用’)

咖啡和茶?—?每日飲用咖啡的美國人超過1.5億，使咖啡成為了重要的環(huán)境暴露因素。在發(fā)達(dá)國家中，咖啡比茶更受歡迎，特別是歐洲(英國和愛爾蘭除外)、澳大利亞和美洲。這些國家的咖啡消費量占全球總量的71.5%[4]。

美國成人平均咖啡攝入量約為一日2杯，大致相當(dāng)于280mg咖啡因，但不同咖啡的咖啡因含量有很大差別(表 1)。部分研究者認(rèn)為每日攝入至少4杯咖啡屬于“重度咖啡飲用”[5]。在美國，男性的咖啡攝入量多于女性，吸煙者的攝入量多于非吸煙者，白種人的攝入量遠(yuǎn)多于非洲裔美國人[6,7]。

美國的茶葉消費量正在增加，且在不同的茶葉間存在巨大差異。其中紅茶占茶消費總量的87%，綠茶占12.5%，其余是烏龍茶和草本茶[8]。而亞洲和南錐地區(qū)(阿根廷、智利、巴拉圭和烏拉圭)都更青睞飲茶，當(dāng)?shù)氐牟枞~消費量占全球總量的76.6%[4]。茶在世界上的消耗量僅次于水，而且總消耗量是咖啡的3倍[4]。不同茶葉的咖啡因含量各異(表 1)。

咖啡和紅茶常與奶油、糖和/或牛奶混合飲用。奶精往往含有部分氫化的油脂，會在大量使用時大幅度提高飲食反式脂肪酸[9]。飲用時加糖可能會加重膳食血糖負(fù)荷，從而抵消含咖啡因飲料的一些潛在益處[10]。糖和奶精可能還會降低這類飲料中抗氧化物質(zhì)的濃度[11]。但還沒有報告說明牛奶或其他添加劑是否會改變咖啡或茶葉對疾病終點的影響。

軟飲料?—?含咖啡因軟飲料也是咖啡因的重要來源(表 1)，對兒童而言尤其如此。一些通常公認(rèn)不含咖啡因的軟飲料實際上含有咖啡因，如某些檸檬-青檸和橙味軟飲料。

能量飲料和能量補(bǔ)充劑?—?其他含咖啡因的飲料包括能量飲料和能量補(bǔ)充劑。每份能量飲料通常含有100-200mg咖啡因，但有些飲品含量更高。此類飲品的消費者通常為男性青少年和年輕成人[12]。能量補(bǔ)充劑的分量很小，因此咖啡因含量特別高(約為200mg)。從2004年到2010年，含咖啡因能量飲料的消費量和濫用能量飲料所致咖啡因中毒都有所增加，在男性青少年群體中尤其明顯[12]?，F(xiàn)有數(shù)百種不同品牌的含咖啡因能量飲料，每罐或每瓶飲料的咖啡因含量為50mg到超過500mg[13]。病例研究顯示，在含咖啡因能量飲料導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的成人中(如心房顫動和癲癇發(fā)作)，每日攝入的咖啡因總量超過480mg[14]。(參見?“咖啡因和含咖啡因飲料對心血管的影響”，關(guān)于‘心律失?！还?jié))

其他形式?—?咖啡因還可作為非處方藥，某些膳食補(bǔ)充劑中也常有添加。根據(jù)提交至美國FDA的報告，某些補(bǔ)充劑會引起嚴(yán)重不良事件，尤其是用于鍛煉或減重的補(bǔ)充劑。這些補(bǔ)充劑通常都含有咖啡因，某些心血管不良反應(yīng)可能就是因為補(bǔ)充劑中的咖啡因含量過高[15]。但由于FDA報告系統(tǒng)的性質(zhì)，并不能明確這些不良事件就是咖啡因引起的[16]。(參見?“Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

粉狀咖啡因的純度為100%，可導(dǎo)致意外過量[17]。巧克力和咖啡味冰淇淋中可能也有少量咖啡因(表 1)。

咖啡因的代謝

咖啡因在胃腸道里迅速吸收，并在肝臟中通過細(xì)胞色素P450 1A2酶(CYP1A2)脫甲基化[18,19]。CYP1A2酶不足會導(dǎo)致咖啡因代謝受損和咖啡因半衰期延長[19]。CYP1A2通路存在遺傳多態(tài)性，這可能在一定程度上解釋了為什么有關(guān)咖啡及其健康影響的研究未能得出一致結(jié)果。

咖啡因的生理學(xué)?—?咖啡因是中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腺苷受體的強(qiáng)效拮抗劑，可刺激釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[20]?？Х纫蚴峭ㄟ^對腺苷受體的作用來產(chǎn)生行為效應(yīng)[21]。

除了咖啡因，咖啡和茶中的其他成分也具有藥理作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)：

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咖啡和紅茶中都有綠原酸，它可增加血漿中的型半胱氨酸濃度[22,23]。此外，咖啡中的多酚類(如咖啡酸和綠原酸)會以劑量依賴性方式抑制DNA甲基化，這會阻止腫瘤發(fā)生過程中的腫瘤抑制蛋白和DNA修復(fù)酶下調(diào)[24]。

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未過濾的咖啡含有二萜類化合物，可升高血漿中LDL-C并降低HDL-C[25]。

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讓大鼠肝臟細(xì)胞暴露于咖啡的體外研究證實，咖啡可誘導(dǎo)其產(chǎn)生對抗氧化損傷的解毒酶(如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶)[26]。

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除咖啡因之外，咖啡中還有尚未識別的成分可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，也可能會升高血壓[27]。這種作用短暫，且發(fā)生者一般不經(jīng)常飲用咖啡。

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咖啡、可可飲料和茶中的其他抗氧化物質(zhì)可能有益[28,29]?？寡趸镔|(zhì)能夠通過咖啡過濾器。

咖啡因與藥物的相互作用?—?雖然有數(shù)據(jù)顯示攝入咖啡或含咖啡成分的產(chǎn)品會干擾膳食和藥品的吸收和代謝，但現(xiàn)有證據(jù)大多來自小型研究。

溴醋茶堿、多索茶堿和司替戊醇會與咖啡因發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用，使用這些藥物的患者應(yīng)完全避免含咖啡因的產(chǎn)品。很多更常用的處方藥與咖啡因有較弱的相互作用，包括托莫西汀、安非他酮、環(huán)丙沙星、氯氮平、利奈唑胺、鋰和替扎尼定；攝入中等量的咖啡因(相當(dāng)于一日1-2杯咖啡)不太可能導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物相互作用，但對于咖啡攝入量更高的患者，醫(yī)生在開具這些藥物時應(yīng)謹(jǐn)慎。

此外，咖啡會減少阿侖膦酸鈉[30,31]和鐵[32,33]的吸收。

對健康的特殊影響

解讀咖啡因相關(guān)研究時須牢記：咖啡因?qū)ι砗托袨榈挠绊懹袆┝恳蕾囆浴４送?，關(guān)于咖啡因的流行病學(xué)研究可能受多種混雜變量的影響：健康人攝入咖啡因的可能性比不健康者高；咖啡因攝入與吸煙高度相關(guān)，因此在有關(guān)咖啡因的流行病學(xué)研究和實驗研究中都應(yīng)仔細(xì)控制并測定吸煙情況。

認(rèn)知/神經(jīng)精神影響?—?咖啡因會對認(rèn)知和情緒產(chǎn)生急性和慢性影響[20]。但其影響隨研究人群以及咖啡因攝入量和持續(xù)時間而異。休息后攝入低劑量或中等劑量的咖啡因(30-300mg)能夠改善警覺性和反應(yīng)時間[34-38]。對于睡眠不足者，咖啡因可對多種功能產(chǎn)生積極影響，包括學(xué)習(xí)和決策能力，以及真實世界活動能力，如駕駛機(jī)動車和飛機(jī)[21,39-42]。時常飲用茶和咖啡的人在各種認(rèn)知能力測試中都表現(xiàn)更好，如反應(yīng)時間和視覺-空間推理能力[43]。

警覺性?—?攝入咖啡因可增強(qiáng)警覺性、精力和注意力，在疲勞或晚上工作的人中尤其明顯[44-46]。這很可能就是為什么很多人要時常攝入咖啡因的原因。

咖啡因能夠緩解睡眠剝奪對各種認(rèn)知功能的不良影響[21,37,47,48]。一項系統(tǒng)評價通過13項針對時差或輪班工作睡眠障礙患者的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，咖啡因能夠顯著改善概念形成能力、推理能力、記憶力、定向力、注意力和知覺[49]?？Х纫虻姆乐瑰e誤能力也優(yōu)于安慰劑，且與其他積極干預(yù)措施(如使用莫達(dá)非尼或亮光)相似。

頭痛?—?咖啡因有顯著的緩解或引起頭痛癥狀的藥理學(xué)作用?？Х纫蛞蚓哂墟?zhèn)痛作用而長期用于治療頭痛，一般是單獨使用或與其他藥物合用。隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，對于緊張性頭痛和偏頭痛，含咖啡因的復(fù)方藥物(阿司匹林、對乙酰氨基酚和咖啡因)比單用對乙酰氨基酚或低劑量布洛芬有效[50,51]。(參見?“成人緊張型頭痛的急性期治療”，關(guān)于‘含咖啡因的復(fù)方鎮(zhèn)痛藥’一節(jié)和?“成人偏頭痛的急性期治療”)

時常攝入咖啡因與慢性偏頭痛和鎮(zhèn)痛藥反彈性頭痛相關(guān)。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與未時常攝入咖啡因的患者相比，每日攝入咖啡因的患者更有可能患慢性偏頭痛(OR 2.9，95%CI 1.5-5.3)和鎮(zhèn)痛藥反彈性頭痛(OR 2.2，95%CI 1.2-3.9)[52]。頭痛是最常見的咖啡因戒斷癥狀。(參見下文‘咖啡因戒斷’和?“藥物過度使用性頭痛的病因、臨床特征和診斷”)

帕金森病?—?已經(jīng)有幾項研究探討了咖啡或茶與帕金森病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)[53-55]。一項meta分析發(fā)現(xiàn)攝入咖啡或茶與帕金森病風(fēng)險降低存在劑量-反應(yīng)性關(guān)系[55]。尚不清楚咖啡因預(yù)防帕金森病的機(jī)制。

咖啡因在接受絕經(jīng)后激素治療的女性中不僅沒有這種可能的保護(hù)作用，而且似乎反而會增加帕金森病的風(fēng)險，表明咖啡和激素使用之間存在相互作用[56,57]。在護(hù)士健康研究(Nurses' Health Study)的絕經(jīng)后激素治療使用者中，大量攝入咖啡(≥6杯)與帕金森病風(fēng)險增加至4倍有關(guān)[57]。

阿爾茨海默病?—?僅有少數(shù)幾項研究檢驗過咖啡和阿爾茨海默病的關(guān)系。一項匯總分析通過有關(guān)咖啡和阿爾茨海默病的2項隊列研究和2項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入與微弱的阿爾茨海默病預(yù)防作用有關(guān)(RR 0.70，95%CI 0.55-0.90)[58]。阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠試驗的數(shù)據(jù)也支持這些結(jié)果，其表明補(bǔ)充咖啡因與阿爾茨海默病的風(fēng)險降低或延緩有關(guān)[59]。

精神科?—?攝入咖啡因與多種精神癥狀和精神障礙有關(guān)，但尚無證據(jù)表明存在因果關(guān)系。在健康志愿者中，急性咖啡因攝入與焦慮、神經(jīng)質(zhì)、失眠、易激惹甚至驚恐發(fā)作有關(guān)[60,61]。已有焦慮障礙的患者可能更容易在攝入咖啡因后產(chǎn)生焦慮[62]。美國的一項研究納入了3600多對成年雙胞胎，發(fā)現(xiàn)咖啡因攝入與廣泛性焦慮障礙、抑郁、驚恐障礙、反社會行為和物質(zhì)濫用的患病率升高相關(guān)，尤其是大量攝入咖啡因者(每日>5杯咖啡)[63]。校正遺傳和環(huán)境因素后，精神障礙和咖啡因之間的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。而一項納入了50,000多例無抑郁癥狀女性的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，攝入更多含咖啡因的咖啡與新發(fā)抑郁風(fēng)險降低相關(guān)，且關(guān)聯(lián)呈劑量依賴性(每日≥4杯與每日≤1杯相比，RR 0.8，95%CI 0.68-0.95)[64]。在這項研究中，攝入無因咖啡與新發(fā)抑郁無關(guān)。

心血管?—?攝入少量至中量咖啡(每日不超過3杯)或許可以預(yù)防心肌梗死。大量攝入咖啡可能會促使易感個體發(fā)生冠狀動脈和心律失常事件，但咖啡攝入不是心肌疾病的長期危險因素?？Х扰c心血管疾病間的關(guān)系將會單獨詳細(xì)討論。(參見?“咖啡因和含咖啡因飲料對心血管的影響”)

內(nèi)分泌影響?—?咖啡因攝入與糖尿病風(fēng)險降低有關(guān)，但尚不確定是否為因果關(guān)系。(參見?“2型糖尿病的危險因素”)

胰島素抵抗?—?關(guān)于攝入咖啡因?qū)ζ咸烟谴x的影響，現(xiàn)有證據(jù)不一。短期研究顯示急性攝入咖啡因可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖耐量受損[65-67]，但一些長期前瞻性研究顯示，攝入咖啡或茶可改善糖尿病患者的胰島素敏感性，還可更好地控制餐后血糖[10,68-74]。但一項納入了126例超重的亞洲成年人的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，連續(xù)24周每日攝入4杯咖啡不會影響胰島素敏感性和空腹血糖[75]。

咖啡因影響葡萄糖代謝的機(jī)制可能包括：

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增加含咖啡因咖啡的攝入和血漿脂聯(lián)素濃度升高有關(guān)，后者可減弱胰島素抵抗[76]。

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含咖啡因咖啡(而非無因咖啡)和血漿性激素結(jié)合球蛋白水平升高有關(guān)[77]，該蛋白可調(diào)節(jié)性激素(睪酮和雌激素)對周圍組織和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生物效應(yīng)[78]。

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咖啡因能夠快速激活骨骼肌中的5'單磷酸腺苷活化蛋白激酶和不依賴胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運[79]。

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大鼠模型顯示，長期咖啡因攝入可上調(diào)胰島素樣生長因子1信號，進(jìn)而增加胰島素敏感性和胰島素分泌[80]。

2型糖尿病?—?攝入咖啡(包括含咖啡因咖啡和無因咖啡)或茶與2型糖尿病風(fēng)險之間呈劑量依賴性負(fù)相關(guān)[81]。無因咖啡也和糖化血紅蛋白(A1C)濃度較低相關(guān)[82]。這個問題將單獨詳細(xì)討論。(參見?“2型糖尿病的危險因素”)

胃腸道影響

便秘?—?咖啡因是平滑肌的強(qiáng)效刺激劑，因此可能會影響腸道功能。在一項納入1705例女性的觀察性研究中，咖啡攝入與便秘輕度減少有關(guān)[83]。但同一項研究也發(fā)現(xiàn)，攝入中國茶和日本茶與便秘發(fā)生率的增加有關(guān)，表明茶中的其他成分減弱了咖啡因?qū)ζ交〉拇碳ぷ饔谩?/p>

肝硬化?—?咖啡攝入與肝硬化風(fēng)險降低有關(guān)。一項meta分析通過16項觀察性研究顯示，咖啡飲用者的肝硬化風(fēng)險低于不飲用咖啡者(OR 0.61，95%CI 0.45-0.84)[84]。

時常攝入咖啡也和晚期丙型肝炎感染患者的疾病進(jìn)展率較低有關(guān)。(參見?“慢性丙型肝炎病毒感染的臨床表現(xiàn)和自然病程”)

癌癥?—?美國加州一家法院于2018年做出裁決，要求標(biāo)明咖啡含有致癌物質(zhì)，但這一推薦尚不成熟。雖然烘焙過的咖啡含有丙烯酰胺(對動物的一種已知致癌物)，但大多數(shù)人類研究數(shù)據(jù)都表明，咖啡或其他含咖啡因飲料都與癌癥無關(guān)[85-87]?？Х群筒栌锌寡趸匦?，可能降低癌癥風(fēng)險，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不一。此外，一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，關(guān)于綠茶與前列腺癌、胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和膀胱癌的關(guān)聯(lián)，證據(jù)相互矛盾。

乳腺癌?—?尚不明確咖啡因攝入與乳腺癌的關(guān)系。只有部分相關(guān)研究表明咖啡攝入與乳腺癌風(fēng)險較低有關(guān)，且尚無針對該問題的隨機(jī)試驗。

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一項匹配病例對照研究通過1690例BRCA1或BRCA2基因突變女性發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡與乳腺癌風(fēng)險降低69%有關(guān)[88]。

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另一項病例對照研究通過1932例新發(fā)乳腺癌患者和1895例住院對照發(fā)現(xiàn)，攝入含咖啡因的咖啡與乳腺癌風(fēng)險降低40%有關(guān)[89]。這些研究未發(fā)現(xiàn)紅茶或不含咖啡因的飲料有不良作用或保護(hù)作用。

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一項法國的維生素補(bǔ)充研究納入了4396例基線無癌癥的女性，平均隨訪6.6年后發(fā)現(xiàn)，草本茶與乳腺癌風(fēng)險降低有關(guān)，但咖啡或紅茶無此關(guān)聯(lián)[90]。

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一項前瞻性隊列研究通過來自女性健康研究(Women's Health Study)的受試者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌與攝入咖啡、茶、含咖啡因可樂、巧克力或不含咖啡因的飲料沒有關(guān)系[91]。

肺癌?—?meta分析表明，含咖啡因的咖啡與肺癌風(fēng)險增加有關(guān)[92]，但無因咖啡[92]和綠茶[93]與風(fēng)險降低有關(guān)。不過根據(jù)吸煙狀態(tài)進(jìn)行分層分析時，咖啡攝入與肺癌的關(guān)系在不吸煙者中僅為臨界顯著。作者指出研究中存在吸煙這個混雜因素，因此結(jié)果應(yīng)慎重解讀。

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在一項納入5項前瞻性研究和8項病例對照研究的meta分析中，咖啡攝入與肺癌風(fēng)險增加有關(guān)(RR 1.27，95%CI 1.04-1.54)[92]。

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這項meta分析根據(jù)兩項研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，攝入無因咖啡與肺癌風(fēng)險降低有關(guān)(RR 0.66，95%CI 0.54-0.81)[92]。

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一篇納入8項前瞻性隊列研究和14項回顧性病例對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，綠茶攝入與肺癌風(fēng)險降低之間有臨界顯著的關(guān)聯(lián)(RR 0.78，95%CI 0.61-1.00)[93]。紅茶與肺癌風(fēng)險之間不存在有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(RR 0.86，95%CI 0.70-1.05)。

胃腸道癌?—?觀察性研究發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入可能與胃腸道癌癥風(fēng)險降低有關(guān)，特別是口咽癌和肝癌。這類研究始終不能杜絕混雜因素和反向因果關(guān)系。

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口咽癌–一篇納入1項隊列研究和8項病例對照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入與口腔及咽部的癌癥風(fēng)險降低有關(guān)(RR 0.64，95%CI 0.51-0.80)[94]。

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肝細(xì)胞癌–幾項觀察性研究發(fā)現(xiàn)咖啡攝入是預(yù)防肝癌(包括肝細(xì)胞癌)的保護(hù)性因素。這將在別處詳細(xì)討論。(參見?“肝細(xì)胞癌的流行病學(xué)和危險因素”)

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結(jié)直腸癌–在觀察性研究中，有關(guān)咖啡攝入與結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)風(fēng)險關(guān)系的證據(jù)互相矛盾。僅部分研究顯示時常飲用咖啡與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低存在關(guān)聯(lián)。(參見?“結(jié)直腸癌的流行病學(xué)、危險因素和保護(hù)因素”，關(guān)于‘咖啡’一節(jié))

子宮內(nèi)膜癌?—?咖啡因攝入與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)存疑。2015年的一項meta分析通過16項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險降低有關(guān)[95]。該meta分析納入了前瞻性研究和回顧性研究，并發(fā)現(xiàn)回顧性研究中的風(fēng)險降幅更大(對于每杯咖啡，前瞻性研究RR 0.96，95% CI 0.95-0.98，回顧性研究RR 0.91，95%CI 0.87-0.95)。更久遠(yuǎn)的一項meta分析也發(fā)現(xiàn)咖啡攝入與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險降低有關(guān)，且可能存在劑量關(guān)系(與不喝咖啡者相比，攝入少量至中量咖啡者RR 0.87，95%CI 0.78-0.97，攝入大量咖啡者RR 0.64，95%CI 0.48-0.86)[96]。2015年的一項meta分析調(diào)查了12項有關(guān)飲茶的觀察性研究，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)飲茶與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險有關(guān)(RR 0.97，95%CI 0.93-1.01)[95]。上述meta分析的結(jié)果受限于主要研究結(jié)果存在差異，以及未校正生育和月經(jīng)變量，而它們可能是子宮內(nèi)膜癌的危險因素。

卵巢癌?—?一篇納入11項前瞻性隊列研究(5項有關(guān)咖啡，6項有關(guān)飲茶)的meta分析發(fā)現(xiàn)，飲用咖啡或茶與上皮性卵巢癌風(fēng)險沒有關(guān)聯(lián)(飲用咖啡HR 1.13，95%CI 0.89-1.43；飲用茶HR 0.88，95%CI 0.71-1.09)[97]。

膀胱癌?—?此前探討咖啡因攝入與泌尿道癌癥關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，咖啡飲用者的膀胱癌風(fēng)險稍有增加[98]。但膀胱癌風(fēng)險與咖啡因的攝入量無關(guān)，說明兩者之間可能不是因果關(guān)系。此外，研究發(fā)現(xiàn)咖啡攝入與膀胱癌風(fēng)險增加之間存在關(guān)聯(lián)的部分原因是咖啡飲用者同時吸煙[99,100]。

前列腺癌?—?咖啡和綠茶的攝入都與前列腺癌風(fēng)險降低有劑量依賴性關(guān)聯(lián)[101-104]。

一項前瞻性分析通過近48,000例來自衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究(Health Professionals Follow-up Study)的男性發(fā)現(xiàn)，在20年隨訪期間，共5035例男性確診前列腺癌，其中642例死亡或腫瘤轉(zhuǎn)移[105]。與不喝咖啡者相比，每日至少飲用6杯咖啡者的前列腺癌風(fēng)險較低(RR 0.82，95%CI 0.68-0.98)?？Х葦z入也與致命性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌風(fēng)險降低有劑量依賴性關(guān)聯(lián)。這種負(fù)相關(guān)似乎與咖啡中的非咖啡因成分有關(guān)，因為研究發(fā)現(xiàn)含咖啡因咖啡和無因咖啡的保護(hù)效應(yīng)相似。

一項納入近50,000例日本男性的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在超過10年的隨訪中有404例診斷出前列腺癌[101]。與綠茶飲用量低于1杯/日的男性相比，每日至少飲用5杯綠茶者的綠茶飲用和晚期前列腺癌風(fēng)險降低有劑量依賴性關(guān)聯(lián)(RR 0.52，95%CI 0.28-0.96)。

肌肉骨骼影響

骨質(zhì)疏松?—?有數(shù)據(jù)表明，大量飲用咖啡可能與女性骨密度較低和骨折風(fēng)險增高有關(guān)，尤其是鈣攝取量低的女性。

幾項縱向研究發(fā)現(xiàn)，至少某些女性的咖啡因攝入和骨密度呈負(fù)相關(guān)[106-108]。一項關(guān)于老年女性(70-73歲)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，每日飲用至少5杯咖啡僅在較瘦的女性中與骨密度降低有關(guān)[108]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因在每日鈣攝入量至少800mg的女性中不會影響骨密度，但在鈣攝入量較低的女性中和骨密度呈負(fù)相關(guān)[107]。與骨密度的研究結(jié)果相似，探討骨質(zhì)疏松性骨折的研究表明，大量攝入咖啡因最多輕微增加骨折風(fēng)險[109-112]。(參見?“骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險評估”)

另一方面，多項研究發(fā)現(xiàn)飲茶與骨密度較高有關(guān)[113-115]，但這種骨密度增加不會降低骨折風(fēng)險[112]。據(jù)推測，骨密度沒有下降是因為茶葉的黃酮類物質(zhì)含量高于咖啡。

關(guān)節(jié)炎?—?盡管有一項研究在每日飲用4杯無因咖啡的人群中發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)險增加[116]，但幾項大規(guī)模研究并未發(fā)現(xiàn)飲用含咖啡因的咖啡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間存在關(guān)聯(lián)[117,118]。

咖啡攝入與血清尿酸和高尿酸血癥均呈高度負(fù)相關(guān)[119]。一項為期12年的前瞻性研究通過45,869例沒有痛風(fēng)史的男性發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入與痛風(fēng)的發(fā)病率呈劑量依賴性負(fù)相關(guān)[120]。無因咖啡也和痛風(fēng)有相似的關(guān)系，但茶和痛風(fēng)無此關(guān)系。

尿頻和尿失禁?—?咖啡因的攝入與排尿頻率和尿量增加有關(guān)[121]，而咖啡因攝入減少可以減輕尿急和尿頻[122]。但一項研究發(fā)現(xiàn)，在4日期間定量攝入咖啡因攝并未影響尿滲透壓或尿量，因此未能證實咖啡因存在利尿作用[123]。咖啡因攝入量較高也可能與急迫性尿失禁的發(fā)病率增加有關(guān)，但與壓力性尿失禁和混合性尿失禁無關(guān)[124]。

運動表現(xiàn)增強(qiáng)?—?現(xiàn)已證實，咖啡因可提高多種體育運動的運動表現(xiàn)[125]。例如，耐力項目、快速起動和急停(stop-and-go)項目以及短時間內(nèi)的高強(qiáng)度運動?？Х纫蜓a(bǔ)充劑對運動表現(xiàn)的有益作用詳見其他專題。(參見?“Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

死亡率

全因死亡率?—?多項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，咖啡攝入和全因死亡率呈負(fù)相關(guān)，但并非所有研究結(jié)果都是如此[2,126-136]。其原因可能是健康人選擇和獲取含咖啡因飲料的可能性都高于病人。

顯示咖啡攝入與死亡率降低有關(guān)的研究表明，這是劑量-反應(yīng)性關(guān)系，但不一定呈線性。一項2014年的meta分析納入了18項評估咖啡攝入與死亡率關(guān)系的前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日飲用4杯咖啡與全因死亡風(fēng)險降低16%有關(guān)[85]。該meta分析中規(guī)模最大的研究是美國國立衛(wèi)生研究院-美國退休者協(xié)會(National Institutes of Health-American Association of Retired Persons, NIH-AARP)的飲食和健康研究，其納入了229,000多例男性和173,000多例女性，隨訪時間長達(dá)13年(超過5,000,000人年)[130]。校正吸煙狀況和其他潛在混雜因素后，每日飲用2-3杯咖啡者的全因死亡風(fēng)險降低(男性RR 0.90，95%CI 0.86-0.93，女性RR 0.87，95%CI 0.83-0.92)。大量飲用咖啡者似乎也獲得了類似的益處，包括每日至少飲用6杯咖啡的人。有其他研究也提出了類似的關(guān)聯(lián)[131,137,138]。

但還有研究發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果。一項研究納入了護(hù)士健康研究中已知有心血管疾病的女性，考察了含咖啡因咖啡的攝入情況，發(fā)現(xiàn)咖啡因攝入與全因死亡率和心血管死亡率無關(guān)，咖啡因并不能降低死亡率[139]。此外，有氧運動中心縱向研究(Aerobics Center Longitudinal Study)對43,727例參與者中位隨訪17年的數(shù)據(jù)表明，平均每日飲用至少4杯含咖啡因咖啡與男性的全因死亡率增加有關(guān)(HR 1.21，95%CI 1.04-1.41)，也與55歲以下男性和女性的全因死亡率增加有關(guān)(男性HR 1.56，95%CI 1.30-1.97，女性HR 2.13，95%CI 1.26-3.59)[5]。

心血管相關(guān)死亡率?—?咖啡因和含咖啡因飲料與心血管相關(guān)死亡率的關(guān)系將在別處討論。(參見?“咖啡因和含咖啡因飲料對心血管的影響”，關(guān)于‘死亡率’一節(jié))

咖啡因依賴、濫用和戒斷

咖啡因能夠改善精神能力和情緒，因此很多人經(jīng)常用咖啡因來維持活躍忙碌的生活方式[140]。

咖啡因過量的不良影響?—?過量攝入咖啡因可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。一項觀察性研究納入了217名在攝入含咖啡因能量飲料后聯(lián)系中毒控制中心的個體(中位年齡為17歲)，發(fā)現(xiàn)常見的不嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括心悸、震顫、煩躁不安和胃腸道不適[12]。少數(shù)個體出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)或心臟征象(心律失常、缺血、癲癇發(fā)作和幻覺)。超過125例因不良反應(yīng)而住院，其中57例只飲用了含咖啡因的能量飲料。

依賴和濫用?—?《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5)將咖啡因使用障礙歸為研究診斷(research diagnosis，旨在鼓勵研究，但不用于臨床)，但并不完全符合依賴或濫用標(biāo)準(zhǔn)[141]。濫用是指使用方式干擾到正常生活。盡管文獻(xiàn)中經(jīng)常使用“咖啡因依賴”和“咖啡因濫用”，但依賴和濫用的臨床指標(biāo)尚不明確[142,143]。

至少符合3項下列標(biāo)準(zhǔn)的患者一般就可以診斷為依賴：

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耐受

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戒斷

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物質(zhì)的用量大于預(yù)期

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始終希望能減少或控制使用

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為了獲取和使用物質(zhì)或從物質(zhì)使用的效應(yīng)中恢復(fù)而花費大量時間

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因使用物質(zhì)而犧牲社交、職業(yè)或娛樂活動

●

在物質(zhì)使用造成身體和心理問題的情況下依然繼續(xù)使用

文獻(xiàn)并未明確記錄難以停用咖啡因和出現(xiàn)危害后繼續(xù)攝入咖啡因的病例[143]。一些病例研究表明，大量攝入咖啡因可導(dǎo)致依賴，表現(xiàn)類似于其他精神活性物質(zhì)[144]。也有研究報告，醫(yī)生往往沒有意識到患者可能有咖啡因濫用的表現(xiàn)，導(dǎo)致患者前往急診科就診或住院治療[145]。

尚不明確會使人大量飲用咖啡的機(jī)制。來自動物研究的數(shù)據(jù)表明，咖啡因可能會通過阻斷紋狀體中的腺苷A2A受體并微弱激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)來產(chǎn)生精神刺激作用[146]。有研究發(fā)現(xiàn)腺苷A2A受體基因中變異等位基因(T)為純合子者大量攝入咖啡的可能性更小，這也符合上述發(fā)現(xiàn)[147]。

下列研究表明，大量飲用咖啡和其他成癮行為的風(fēng)險增加有關(guān)，包括煙草和酒精濫用：

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在哥斯達(dá)黎加，每日攝入至少4杯咖啡者也在吸煙的可能性顯著高于每日攝入咖啡不足1杯的人(43% vs 12%)[19]。芬蘭的一項前瞻性研究得出了相似結(jié)果，其發(fā)現(xiàn)每日飲用咖啡7杯以上的人比每日飲用咖啡1-2杯的人更有可能吸煙(30% vs 3%)。

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護(hù)士健康研究發(fā)現(xiàn)，每日至少攝入6杯咖啡的女性比每日攝入咖啡不足1杯的女性飲酒量要高50%[129]。在衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究中，在每日至少飲用6杯咖啡的男性中，酒精攝入量比每日飲用咖啡不足1杯的男性高一倍[129]。

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一項針對意大利高中生的調(diào)查顯示，咖啡因使用與酒精使用、賭博、網(wǎng)絡(luò)成癮和違禁物質(zhì)濫用有關(guān)[148]。

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年輕成人有時會將含咖啡因的能量飲料與酒精混合飲用[13]，可能是因為其認(rèn)為咖啡因可以抵消酒精的鎮(zhèn)靜作用。但事實可能并非如此。例如在一項納入127例成年人(年齡為21-30歲)的隨機(jī)試驗中，將咖啡因添加到酒精中一起飲用并未提高駕駛表現(xiàn)，測定標(biāo)準(zhǔn)為駕駛模擬器和完成精神運動警覺性任務(wù)時的持續(xù)注意力/反應(yīng)時間[149]。

咖啡因戒斷?—?有人因非隨機(jī)試驗的結(jié)果而認(rèn)為咖啡因戒斷綜合征可能并不存在，但后來的隨機(jī)試驗明確支持這種疾病的存在[150]。比較單卵雙胎和雙卵雙胎的研究表明，咖啡因戒斷具有遺傳傾向[151]。

一篇關(guān)于咖啡因戒斷的綜合評估確認(rèn)了以下10類癥狀[150]：

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頭痛

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疲倦/疲乏

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精力/積極性下降

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警覺性/注意力下降

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困倦/瞌睡

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滿足感/幸福感下降

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情緒低落

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難以集中注意力

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易激惹

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頭腦混沌/模糊/不清醒

還可能出現(xiàn)流感樣癥狀，包括惡心和肌肉疼痛。頭痛是最常見的癥狀(發(fā)病率為50%)。戒除100mg/d的咖啡因攝入都可能引發(fā)咖啡因戒斷癥狀，但癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度會隨咖啡因的日攝入量增加而增加[150]。戒斷癥狀通常在停用咖啡因的12-24小時內(nèi)出現(xiàn)，1-2日時達(dá)到峰值，持續(xù)時間可能長達(dá)9日?？蓪?dǎo)致戒斷癥狀的最短持續(xù)使用時間為3日。研究發(fā)現(xiàn)重新攝入咖啡因可在30-60分鐘內(nèi)迅速逆轉(zhuǎn)戒斷癥狀。

咖啡因長期使用者必須戒除咖啡因時(例如在擇期醫(yī)學(xué)操作前)，我們建議在計劃戒除的前1周里逐步減少咖啡因攝入量。但是一項試驗性研究發(fā)現(xiàn)，只有50%的急性咖啡因戒除者出現(xiàn)戒斷癥狀[150]。因此，需要計劃外的戒除(例如緊急操作)時無需使用咖啡因替代治療。

總結(jié)與推薦

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咖啡因是世界上最常用的興奮性物質(zhì)，通常是來自咖啡和茶?，F(xiàn)有證據(jù)尚不足以證明是應(yīng)提倡還是反對日常攝入咖啡和/或茶。(參見上文‘引言’)

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對于大多數(shù)健康成年人而言，每日最多攝入400mg咖啡因似乎沒有害處(表 1)。對于兒童和青少年，每日咖啡攝入量低于2.5mg/kg似乎是安全的。需要勸告大家(特別是青少年)不要過量攝入咖啡因，也不要將咖啡因與酒精或其他物質(zhì)混合攝入。(參見上文‘?dāng)z入’)

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含咖啡因的飲料可帶來一些短期獲益，包括提高精神警覺性、提高某些認(rèn)知表現(xiàn)(尤其是警覺性和反應(yīng)時間)和提高運動表現(xiàn)。攝入中等劑量的咖啡因可緩解睡眠剝奪和時差對認(rèn)知表現(xiàn)和精神警覺性產(chǎn)生的多種不良影響。(參見上文‘警覺性’和?“Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

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攝入大量咖啡因可導(dǎo)致一些短期不良反應(yīng)，包括頭痛、焦慮、震顫和失眠，具體取決于既往咖啡因使用方法。和咖啡因長期使用者相比，不使用者對咖啡因的不良行為效應(yīng)更為敏感。從長遠(yuǎn)來看，咖啡因也與廣泛性焦慮障礙和物質(zhì)濫用障礙有關(guān)，但尚不確定有無因果關(guān)系(參見上文‘認(rèn)知/神經(jīng)精神影響’)

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含咖啡因飲料的潛在遠(yuǎn)期益處呈劑量依賴性?？Х纫蚺c帕金森病、阿爾茨海默病、酒精性肝硬化和痛風(fēng)的風(fēng)險降低有關(guān)。含咖啡因咖啡和無因咖啡都與2型糖尿病風(fēng)險降低有關(guān)。(參見上文‘對健康的特殊影響’)

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雖然有一些研究發(fā)現(xiàn) 咖啡與多種癌癥風(fēng)險的增加或減少有關(guān)，但缺乏確鑿的數(shù)據(jù)。(參見上文‘癌癥’)

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大量攝入咖啡可能會觸發(fā)易感人群的冠狀動脈和心律失常事件，但咖啡攝入并不是心肌疾病的遠(yuǎn)期危險因素。(參見?“咖啡因和含咖啡因飲料對心血管的影響”)

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大多數(shù)研究表明，咖啡攝入與全因死亡率之間可能存在微弱的負(fù)相關(guān)。(參見上文‘死亡率’)

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雖然咖啡因依賴和咖啡因濫用的真實性尚存爭議，但咖啡因戒斷是證據(jù)充分的臨床綜合征，其中頭疼是最常見的癥狀。(參見上文‘咖啡因依賴、濫用和戒斷’)