“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)”，不知道曾經(jīng)是誰提出了這個(gè)概念。

從這幾年的勢頭看起來，21世紀(jì)，應(yīng)該也是人工智能（AI）的世紀(jì)。前腳是2016年會(huì)下圍棋的AlphaGO，后腳是2021年震驚結(jié)構(gòu)生物學(xué)的AlphaFold2，再到如今可能影響數(shù)十億人工作和生活的ChatGPT。

AI，已經(jīng)開始創(chuàng)造各種新的歷史了。

而這其中，對生命科學(xué)震撼最大的要屬當(dāng)然是前兩年的AlphaFold2：超高準(zhǔn)確度的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測能力，幾乎完全改寫了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究方式，也讓相關(guān)的生物學(xué)研究更加便利。

但是，你要是以為生命科學(xué)里的AI只有AlphaFold，那你就大錯(cuò)特錯(cuò)了。

從預(yù)測到創(chuàng)造，AI要顛覆蛋白質(zhì)世界！

不過要展開聊生命科學(xué)里的AI，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測還是繞不過去的話題。

自從2021年DeepMind公司推出了AlphaFold2，和華盛頓大學(xué)開發(fā)出的RoseTTAFold這兩項(xiàng)充滿代表性的蛋白質(zhì)預(yù)測工具之后，這個(gè)領(lǐng)域就變得一發(fā)不可收拾了。

首先是持續(xù)發(fā)力的AlphaFold2。

正式發(fā)布后只過了半年多，2022年7月，DeepMind公司的CEO，杰米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis)就在新聞發(fā)布會(huì)宣布：我們已經(jīng)掌握了“整個(gè)蛋白質(zhì)世界”（The entire protein universe）——AlphaFold馬不停蹄地運(yùn)轉(zhuǎn)，成功完成了現(xiàn)有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中全部2.14億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測。

2.14億種蛋白質(zhì)中，有35%被評估為高度準(zhǔn)確，雖然這個(gè)數(shù)字看起來不高，但是按照目前實(shí)驗(yàn)檢測的水平，全部做完也就差不多這個(gè)水平——更何況，截至目前實(shí)驗(yàn)檢測花了幾十年也只測出了14萬種。

這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，也已經(jīng)發(fā)布在AlphaFold和歐洲生物信息學(xué)研究所 (EMBL-EBI)建立的數(shù)據(jù)庫中，供科研工作者們使用（https://alphafold.ebi.ac.uk/，前文圖）。

但這也只是AI在蛋白質(zhì)領(lǐng)域發(fā)力的開始。

我們知道，蛋白質(zhì)是由DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯形成的，而DNA測序也遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)測序更加快速、價(jià)格更低。因此，DNA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)比蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫多。這多出來的，很關(guān)鍵的一部分，叫做宏基因組（Metagenome）。

在過去幾年，科學(xué)家們從野外等特殊環(huán)境，比如土壤、海洋、腸道等等，直接通過測序得到了成千上萬種未知，且無法培養(yǎng)的微生物DNA信息，也就是所謂的宏基因組。

僅在DeepMind公司宣布完成了“整個(gè)蛋白質(zhì)世界”三個(gè)月后，2022年10月，Meta公司（原名Facebook）就拓寬了這個(gè)“蛋白質(zhì)世界”的邊界（‘dark matter’ of the protein universe）——他們利用自己開發(fā)的大型語言模型算法ESMFold，預(yù)測了6.17億種來自宏基因組信息的微生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

ESMFold算法的準(zhǔn)確度雖然略遜于AlphaFold，但它的優(yōu)勢在于能以60倍于AlphaFold的速度去預(yù)測短序列蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這就使得它在預(yù)測結(jié)構(gòu)相對簡單的微生物蛋白質(zhì)上有了很大的優(yōu)勢。

這讓人不禁好奇，差不多全預(yù)測完之后，AI下一步會(huì)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上做些什么？沒過幾天，AI又開始顛覆生物學(xué)家的認(rèn)知了——創(chuàng)造蛋白質(zhì)。

這其實(shí)是一個(gè)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測剛好相反的問題：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是從序列到結(jié)構(gòu)，而創(chuàng)造蛋白質(zhì)是要求從我們希望得到的結(jié)構(gòu)，反推出合適的蛋白質(zhì)序列。過去這是個(gè)計(jì)算量巨大的工作，現(xiàn)在AI也能完成了。

相比于大批量預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，創(chuàng)造蛋白質(zhì)的目的就更加明確——我們希望能創(chuàng)造出自然界不存在，但是對人類非常有用的蛋白質(zhì)。

實(shí)際上，目前大部分嘗試設(shè)計(jì)都很精彩，但是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段就不那么順利了——AI設(shè)計(jì)出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，往往不能像預(yù)期的那樣被正確表達(dá)、合成出來。

不過設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)的嘗試還在不斷進(jìn)步和迭代，可能在不遠(yuǎn)的將來就能夠出現(xiàn)在我們的日常生活里。例如最新的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法設(shè)計(jì)出來的蛋白質(zhì)，不僅在自然界完全不存在，并且大大提高了這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，預(yù)計(jì)在未來會(huì)被用作疾病治療的抗原抗體，或者生物化學(xué)反應(yīng)所需的生物酶。

AI會(huì)取代我們的大腦嗎？

在生命科學(xué)研究中，還有一個(gè)難以攻克的問題：如何解讀意識(shí)？我們的大腦有數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元，它們組成的網(wǎng)絡(luò)連接錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)有的神經(jīng)科學(xué)研究雖然成果累累，但是仍然不知道人類是怎么思考的。

那，AI可以做到嗎？

也許馬上就可以了。

功能核磁共振技術(shù)（fMRI）可以檢測到當(dāng)我們在做某件事情時(shí)大腦血流的變化，來尋找被激活的大腦區(qū)域，在過去十幾年也被用于研究大腦各個(gè)腦區(qū)的具體功能。

隨著AI的發(fā)展，研究者近幾年開始了“逆向”推導(dǎo)：既然我們可以檢測到大腦的激活狀態(tài)，那么，是不是就可以通過激活狀態(tài)，來反向推出人在想什么呢？比如，可以復(fù)原出人類看到的東西？

于是研究者首先給志愿者看了成千上萬張不同的圖片，并測量、記錄他們腦區(qū)的激活狀態(tài)，作為AI的訓(xùn)練集。之后再利用訓(xùn)練出來的模型，來檢測AI推測人看到的、或者想象的圖片的能力。

結(jié)果其實(shí)不算特別理想。因?yàn)閒MRI數(shù)據(jù)比較少，無法構(gòu)建足夠大的訓(xùn)練集，雖然AI能形成一定的輪廓，但是也僅限于給出大概的形狀。

但是，如果給AI一點(diǎn)小小的文字提示輔助，它就能快速形成和真實(shí)圖像高度相似的結(jié)果！

當(dāng)然，這些研究的目的不是為了讓AI理解人類，而是希望通過AI分析的過程，更好地理解大腦運(yùn)作的方式——比如研究者們計(jì)劃利用這套模型，在未來檢測動(dòng)物的大腦活動(dòng)，來看看動(dòng)物們眼中的世界會(huì)是什么樣子的。

除此以外，研究者還嘗試讓志愿者想象一個(gè)畫面，再讓AI基于大腦活動(dòng)來生成圖像。雖然得到的圖像更加抽象了，但是研究者認(rèn)為這對于未來的心理學(xué)研究有很重要的意義。

AI早已深入生物醫(yī)學(xué)的方方面面

當(dāng)我們走向更廣闊的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，AI早就是個(gè)“老玩家”了。

比如在基因組學(xué)研究中，雖然科學(xué)家已經(jīng)產(chǎn)生了海量的數(shù)據(jù)，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀組等等，但這些分子層面的變化如何一步步影響到生物最終的表型？在過去，這個(gè)問題往往需要大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

而現(xiàn)如今，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，研究者們已經(jīng)開始嘗試基于DNA或RNA序列，預(yù)測其背后可能發(fā)生的各種各樣復(fù)雜的調(diào)控過程，甚至到表型最終形成的狀態(tài)。

另外，隨著人口的高度聚集，傳染病會(huì)以更高的頻率爆發(fā)，就好像最近三年肆虐全球的新冠病毒。

研究者正在考慮將AI引入到傳染病的監(jiān)測過程當(dāng)中——基于早期個(gè)別病例的檢測和發(fā)病情況，就可以快速預(yù)測、探知傳染病出現(xiàn)的可能性與位置，進(jìn)而“扼殺”這些有害的細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等傳染病疫情暴發(fā)的苗頭。

再者，近幾十年生物學(xué)研究與數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出指數(shù)型增長的狀態(tài)——越來越多的生物學(xué)研究與知識(shí)不斷產(chǎn)出，但是很多研究者卻難以及時(shí)消化。而像ChatGPT這樣的語言模型，就能有效地挖掘這些海量生物學(xué)研究結(jié)果，甚至可以基于現(xiàn)有的各種結(jié)果提煉出新的結(jié)論（這其實(shí)是很多薈萃分析正在做的事情）。

事實(shí)上，以上提到的這些只不過是生物學(xué)研究中AI應(yīng)用的冰山一角。

在《生命3.0》一書中，物理學(xué)家馬克斯·泰格馬克提出了一個(gè)很有意思的比喻：假設(shè)人類的各種能力分布在一副地形圖里，“算術(shù)”，“死記硬背”的能力在洼地里，而“下棋”在山麓上，“科學(xué)”和“藝術(shù)”在山頂，而人工智能就好像不斷漫上來的水面，會(huì)先把簡單的能力填充，并一步步努力向上。

那么現(xiàn)在，人工智能的浪潮已經(jīng)漫過山麓，正在沖擊山頂了。

正如我們文章里展示的各個(gè)例子，站在山頂之一的生命科學(xué)，其實(shí)正在不斷被AI“挑戰(zhàn)”著。但目前來看，AI對于生命科學(xué)更多的不是取代，而是互相配合。

比如在AI最熱門的結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域，雖然AlphaFold和ESMFold已經(jīng)預(yù)測完了世界上幾乎全部已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但是只有大約三分之一是高度準(zhǔn)確的。而那些不準(zhǔn)確的其實(shí)就是結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們正在努力攻克的難題。

綜合來看，至少在未來10-20年內(nèi)，生命科學(xué)與AI更多的不是“挑戰(zhàn)者”與“被挑戰(zhàn)者”的關(guān)系，而是一種互相“合作”的配合關(guān)系——AI會(huì)是一項(xiàng)有效的工具，服務(wù)于科學(xué)研究與疾病治療。

你說更遠(yuǎn)的未來？那可能是誰都不知道的世界了。

參考資料：

• Callaway E. 'The entire protein universe': AI predicts shape of nearly every known protein[J]. Nature, 2022, 608(7921): 15-16.

• Lin Z, Akin H, Rao R, et al. Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model[J]. Science, 2023, 379(6637): 1123-1130.

• Callaway E. Scientists are using AI to dream up revolutionary new proteins[J]. Nature, 2022.

• Ferruz N, Heinzinger M, Akdel M, et al. From sequence to function through structure: deep learning for protein design[J]. Computational and Structural Biotechnology Journal, 2022.

• Wicky B I M, Milles L F, Courbet A, et al. Hallucinating symmetric protein assemblies[J]. Science, 2022, 378(6615): 56-61.

• Wang J, Lisanza S, Juergens D, et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning[J]. Science, 2022, 377(6604): 387-394.

• Koide-Majima N, Nishimoto S, Majima K. Mental image reconstruction from human brain activity[J]. bioRxiv, 2023: 2023.01. 22.525062.

• Takagi Y, Nishimoto S. High-resolution image reconstruction with latent diffusion models from human brain activity[J]. bioRxiv, 2022: 2022.11. 18.517004.

• Novakovsky G, Dexter N, Libbrecht M W, et al. Obtaining genetics insights from deep learning via explainable artificial intelligence[J]. Nature Reviews Genetics, 2023, 24(2): 125-137.

• Agrebi S, Larbi A. Use of artificial intelligence in infectious diseases[M]//Artificial intelligence in precision health. Academic Press, 2020: 415-438.

• Fontana P, Dong Y, Pi X, et al. Structure of cytoplasmic ring of nuclear pore complex by integrative cryo-EM and AlphaFold[J]. Science, 2022, 376(6598): eabm9326.