藥物化學(xué)

1. 研究內(nèi)容：在分子水平研究藥物作用方式
2. 任務(wù)：探索開發(fā)/藥物產(chǎn)業(yè)化/合理用藥服務(wù)
3. 藥物：是對疾病具有預(yù)防，治療和診斷作用或以調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的物質(zhì)；具有一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物稱為化學(xué)藥物—（無機(jī)藥物/合成藥物/天然藥物）
4. 與其他學(xué)科的關(guān)系：主要為有機(jī)化學(xué)，其次為分析化學(xué)和物理化學(xué)，量子化學(xué)；主要為藥理學(xué)，其次為分子藥理學(xué)和生物化學(xué)，生理學(xué)和病理學(xué)
5. 阿司匹林——乙酰水楊酸——非處方藥，一天一片，可降低心臟病風(fēng)險
6. 受體亞型——特異性作用于某一受體亞型的藥物，提高選擇性，減少毒副作用
7. 非甾體抗炎藥物——引起胃腸道刺激反應(yīng)，但苯并噻嗪類藥物呲羅普康對胃刺激較小
8. 鈣離子通道拮抗劑：二氫吡啶類鈣拮抗劑——阻斷心血管上的鈣通道，減少血管收縮
9. 鈉、鉀離子通道調(diào)控劑：抗高血壓藥物，抗心絞痛藥物和抗心律失常藥物
10. 他汀類降血脂藥物：體內(nèi)膽固醇生物合成——抑制羥甲戊二酰輔酶A（HMG—CoA）可以干擾體內(nèi)膽固醇合成達(dá)到降血脂的目的——HMG—CoA還原酶
11. 靶向藥物設(shè)計：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶選擇抑制劑伊馬替尼
12. 藥物與機(jī)體的相互作用：藥物在機(jī)體內(nèi)體現(xiàn)其特異性與個性，而機(jī)體尋找與藥物間的規(guī)律性與共性
13. 鎮(zhèn)痛藥簡介：鎮(zhèn)痛藥是指能解除或緩解疼痛感覺的藥物；主要為阿片類鎮(zhèn)痛藥與非阿片類鎮(zhèn)痛藥（主要作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)）——嗎啡（阿片生物堿主要成分）、合成鎮(zhèn)痛藥（對嗎啡結(jié)構(gòu)修飾或簡化）
14. 阿片類鎮(zhèn)痛藥：醫(yī)學(xué)上所說的鎮(zhèn)痛藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，選擇性的清除和緩解痛覺，鎮(zhèn)痛時，意識和其他感覺不受影響，同時消除疼痛。但多次反復(fù)使用易成癮和耐受。所以又稱其為成癮性/麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
15. 嗎啡：7，8-脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡-3，6-二醇，含有5個手性中心（3R，2S），2環(huán)順式，1環(huán)反式；酚羥基——弱酸性，易氧化；醚橋鍵——中性對酸不穩(wěn)定，易失水；醇羥基——中性，易脫水；雙鍵——可用于還原成飽和；N-CH3——堿性，可用于成鹽
16. 酚羥基被氧化形成自由基，自由基之間相互結(jié)合——偽嗎啡（雙嗎啡）；醇羥基易脫水，然后雙鍵重排形成阿樸嗎啡
17. 嗎啡的副作用及濫用：成癮性——毒品；偶或產(chǎn)生惡心、嘔吐、便秘、暈眩，輸尿管及膽管痙攣等現(xiàn)象；高劑量容易導(dǎo)致呼吸抑制、血壓下降、昏迷甚至死亡
18. 嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾：取代集團(tuán)的改變
19. 酚羥基醚化：烷基化——導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低，臨床上主要用于鎮(zhèn)咳；甲基化（可待因，鎮(zhèn)痛活性15/100），乙基化（乙基嗎啡，10/100）；
20. 醇羥基醚化或酯化——鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，成癮性加強(qiáng)；醚化（異可待因，5倍，驚厥和毒性作用強(qiáng)，無藥用價值），酯化（6—乙酰嗎啡，4倍）；
21. 酚羥基醇羥基同時?；?span id="s0sssss00s" class="ql-color-#000000">：海洛因，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的2.4倍，成癮性很強(qiáng)
22. 雙鍵還原，醇羥基氧化成酮：雙鍵還原對活性無影響，醇羥基氧化成酮使其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡8~10倍
23. N-CH3：去除甲基活性喪失；改成季銨鹽，活性顯著降低；改成其他基團(tuán)活性降低；用苯乙基替換，鎮(zhèn)痛作用14倍；用含有不飽和基團(tuán)或含有小環(huán)基團(tuán)取代，由激動劑轉(zhuǎn)成拮抗劑
24. 蒂巴因：蒂巴因+甲基乙烯酮—DA反應(yīng)—生成物的鎮(zhèn)痛作用嗎啡相當(dāng)；埃托啡：鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的2000~10000倍，但治療指數(shù)低，未能用于臨床；二氫埃托啡：鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，但成癮性強(qiáng)，危險
25. 嗎啡結(jié)構(gòu)簡化：去除醚鍵（非活性必須部分）——嗎啡喃類化合物：左啡諾（鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡4倍）；布托啡烷（μ受體拮抗劑，k受體激動劑，成癮性?。?；去除醚鍵，醇羥基（非活性必須部分）——苯嗎啡喃類化合物：非那佐辛（μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的10倍）；噴他佐辛（k受體激動劑，對μ受體呈弱拮抗，成癮性小，屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥）；去除碳單鍵環(huán)，醚鍵，醇羥基（非活性必須部分）——苯基哌啶類化合物：哌替啶——苯氨基替換苯基——芬太尼；治療指數(shù)（LD/ED）越大，安全性越好；僅留下苯基和胺基（口服有效，副作用低于嗎啡）——苯基丙胺類：作為嗎啡替代品，用于戒毒；美沙酮：手性碳R對映體的活性為嗎啡的兩倍，S對映體無活性。
26. 鹽酸哌替啶：度冷丁，μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用嗎啡的1/10，不良反應(yīng)與嗎啡相比較輕，有成癮性，不宜長期使用；哌替啶由于首過效應(yīng)，生物利用度低，0.5，注射使用；去酯基：與葡萄糖醛結(jié)合后由腎臟排泄；去甲基：無鎮(zhèn)痛作用且消除很慢，積累可產(chǎn)生毒性。
27. 鹽酸美沙酮：芬那酮、阿米酮；鎮(zhèn)痛作用比嗎啡，哌替啶強(qiáng)，成癮性等副反應(yīng)??；常常作為依賴阿片病人的維持治療藥；美沙酮代謝：在肝臟內(nèi)經(jīng)N—脫甲基后生成仲氨基，與酮羥基環(huán)合生成無活性的呲咯烷衍生物；美沙酮的酮基也可以被醇脫氫酶還原成美沙醇。
28. 腎上腺素受體，是能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能藥物，分為擬腎上腺素藥物和抗腎上腺素藥物。
29. 腎上腺素受體：α1——血壓升高，血管收縮；α2——血壓降低；β1——心肌收縮率增強(qiáng)，血壓升高；β2——支氣管舒張，抗哮喘；β3——分解脂肪
30. 內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成：L-酪氨酸去羧基插入氨基得到多巴胺，去氨基并插入羥基得到去甲腎上腺素，氨基處插入甲基得到腎上腺素
31. 擬腎上腺素藥物或腎上腺素受體激動劑：一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能夠產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)——擬交感作用藥/擬交感胺
32. 腎上腺素：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚；內(nèi)源性活性物質(zhì)，興奮心臟，收縮血管，松弛支氣管平滑肌；臨床作用：臨床上用于過敏性休克、心搏驟停的急救，控制支氣管哮喘的急性發(fā)作；腎上腺素不穩(wěn)定，在氧氣作用下形成一種棕色多聚體，水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化（R~>S）；腎上腺素的合成：鄰苯二酚——腎上腺素
33. 鹽酸麻黃堿/鹽酸麻黃素：(1R，2S)-2-甲氨基-1-苯基-1-丙醇鹽酸鹽：水溶液穩(wěn)定，遇空氣、日光、熱不易被破壞；口服有效，作用持久，但作用較弱，主要用于防治支氣管哮喘、鼻塞和低血壓；水溶液更加穩(wěn)定，性質(zhì)更加穩(wěn)定。口服有效，作用持久。
34. α受體激動劑：例如：重酒石酸去甲腎上腺素；鹽酸去氧腎上腺素；鹽酸甲氧明；重酒石酸間羥胺，常用重酒石酸鹽。
35. 鹽酸可樂定：N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺鹽酸鹽；又名氯壓定。臨床上主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓。氨基型與亞胺型同分異構(gòu)。在生理條件下，常常電離；副環(huán)與主環(huán)的距離與去甲腎上腺素相近（胍基是一種堿性的，易于水解的化學(xué)基團(tuán)，其基本結(jié)構(gòu)來自于胍。 胍基化學(xué)式為-CN3H4）。
36. 選擇型β受體激動劑：最早使用的人工合成品；臨床用于治療支氣管哮喘發(fā)作；興奮β1（作用于心臟）與β2受體。常常為靜脈注射。
37. 鹽酸多巴酚丁胺：選擇性β1受體激動劑，增加心肌收縮和心搏量，而不影響動脈壓和心率，靜脈注射（兒茶酚胺會被分解失活）。選擇性β1受體激動劑：普瑞特羅與扎莫特羅——口服使用。
38. 選擇性β受體改造：氮原子上取代基變大——減弱β1作用；增加β2作用；兒茶酚胺會受到體內(nèi)酶分解。
39. 硫酸沙丁胺醇（舒喘靈）：選擇性β2受體激動劑，口服；無兒茶酚胺+叔丁基取代——口服有效，作用時間長。
40. 擬腎上腺藥的構(gòu)效關(guān)系：苯乙胺結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)度下降；苯環(huán)羥基，作用強(qiáng)度增大；非兒茶酚型，可口服；若氨基β位羥基，R構(gòu)型活性較大（形成氫鍵）在一定范圍內(nèi)，側(cè)鏈氨基上取代基越大，對β受體選擇性越大，α受體選擇性越??；氨基大親脂性基團(tuán)（比叔丁基大）取代，α1受體拮抗活性；雙取代，活性降低，毒性增大；氨基鄰碳引入甲基，增加作用時長；引入更大取代基，活性下降或消失。
41. 抗腎上腺素藥物：一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性腎上腺素與受體作用的藥物，分為α/β受體阻斷劑；
42. α受體阻斷劑：非選擇性——妥拉唑林、酚妥拉明、鹽酸酚芐明，作用時間短。前兩者因組胺會產(chǎn)生副作用，后者較強(qiáng)的毒副作用；α1——鹽酸哌唑嗪——擴(kuò)張血管，降低血壓，心排血量不變，較少副作用，α晶型降壓效果最好；α2——育亨賓——也用于治療體位拉低血壓，動脈硬化，男性性功能障礙。
43. β受體阻斷劑：主要用于治療心律失常，心絞痛，高血壓，心肌梗死等，主要針對于β1受體，β2受體的阻斷會導(dǎo)致哮喘加重。苯乙醇胺類——鹽酸普萘洛爾，用于預(yù)防心絞痛，心律失常，S構(gòu)型阻斷作用更強(qiáng)，活性比40；阿替洛爾，目前選擇性最高的β1受體阻斷劑，有效治療心絞痛、高血壓、心律失常，作用快速，持久；馬來酸噻嗎洛爾，白色結(jié)晶粉末，甲醇或水溶解，環(huán)己烷或乙醚不溶，pH12以下的水溶液中穩(wěn)定，強(qiáng)效非選擇性，作用比普萘洛爾強(qiáng)8倍以上，無內(nèi)源性擬交感活性，臨床治療心絞痛和高血壓；芳氧丙醇胺類——與苯乙醇胺的結(jié)構(gòu)相似，功能相似。
44. 高血壓（HBP）—成年人收縮壓≥140mmHg或和舒張壓≥90mmHg；交感神經(jīng)藥物；血管擴(kuò)張藥物（呲那地爾）；影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物（卡托普利、依那普利、氯沙坦、阿利克侖）；鈣離子通道阻滯劑（硝苯地平、氨氯地平、地爾硫?、維拉帕米）；利尿藥（氫氯噻嗪、呋塞米）。
45. 交感神經(jīng)藥物：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（鹽酸可樂定）、作用于神經(jīng)末梢藥物（利血平）、神經(jīng)節(jié)阻斷藥（美卡拉明）、β-受體拮抗劑（普萘洛爾）、α-受體拮抗劑（哌唑嗪）
46. 作用于神經(jīng)末梢的藥物：利血平為例，蘿芙木植物根部提取，育亨烷衍生物；旋光性、弱堿性、不穩(wěn)定性：光和熱發(fā)生差向異構(gòu)化，酸堿催化酯基水解，光和氧氧化生成黃褐色聚合物；抑制Mg+-ATP酶，阻止神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入囊泡，導(dǎo)致囊泡介質(zhì)減少，沖動受阻，血壓下降；溫和持久，適用于輕度HBP，鎮(zhèn)定安定。同類藥物會導(dǎo)致直立性低血壓，血流不足，頭暈，乏力等副作用。
47. 神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明，潘必啶為例，與乙酰膽堿爭受體，切斷神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，舒張血管；具有位阻的胺或季銨；對腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)沒有選擇性，副作用多。
48. 血管擴(kuò)張藥物：直接松弛血管平滑肌，降壓作用強(qiáng)，體位性低血壓不明顯；長期使用可引起心律加快，心肌耗氧量增加，體液滯留，進(jìn)而誘發(fā)心絞痛及削弱降壓效果；常與β-受體拮抗劑或利尿藥合用，加強(qiáng)降壓作用、抵消其副作用。
49. 血管擴(kuò)張藥——鉀通道開放劑：苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和呲那地爾為例；直接作用松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動脈血管，降低外周阻力，血壓降低；米諾地爾：本身無活性，在肝中經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶生成米諾地爾硫酸酯，平滑細(xì)胞ATP敏感性鉀通道開放，降血壓；促進(jìn)毛發(fā)生長；一氧化氮供體藥物：亞硝酸鐵氰化鈉，體內(nèi)代謝生成一氧化氮，刺激血管平滑肌細(xì)胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷的生成增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血壓降低；靜脈注射，長期使用氰化物中毒。
50. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)：腎素為一種天冬氨酰蛋白酶；血管緊張素原在腎素以及其他酶的作用下形成血管緊張素，促進(jìn)血壓升高。
51. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑：BPFs因子（抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化成Ⅱ，增強(qiáng)緩激肽作用；具有心臟保護(hù)作用9肽）——替普羅肽（9氨基酸，抑制ACE，活性低）——羧肽酶A和ACE活性位點(diǎn)假想模型。
52. 羧肽酶A與底物的鍵合模型：疏水口袋提供與C-端芳香或非極性殘基特異性的結(jié)合；鋅離子作用在于當(dāng)水分子進(jìn)攻倒數(shù)第二氨基酸肽鍵時，能夠使帶負(fù)電荷的四面體中間態(tài)保持穩(wěn)定。ACE與底物的鍵合模型：ACE切割二肽，支鏈有助于總體結(jié)合親和力，C末端肽鍵穩(wěn)定，提供氫鍵結(jié)合位點(diǎn)。
53. 卡托普利和其他ACE抑制劑的發(fā)展：起源于對羧肽酶A抑制劑R-2-芐基琥珀酸的認(rèn)識。
54. 卡托普利的發(fā)現(xiàn)：琥珀酸-L-脯氨酸（替普羅肽的1/500）；1變化）2-位引入甲基 → D-2-甲基琥珀酸-L-脯氨酸（替普羅肽的1/300）；2變化）3-巰基丙?；?L-脯氨酸（替普羅肽的10-30倍）；3變化）1）+2）卡托普利（第一個上市的ACE抑制劑）
55. ACE抑制劑分類：1）巰基：卡托普利；2）二羧基：依那普利；3）膦?；焊Ｐ疗绽?/li>
56. 卡托普利（巰甲丙脯酸）：(2S)-1-[(2S)-2-甲基-3-巰基丙?；鵠吡咯烷-2-羧酸；白色晶體，兩個手性C（S，S），大蒜氣味（巰基）；不穩(wěn)定性，巰基易被氧化二硫鍵，二硫聚合物/卡托普利-半胱氨酸二硫化物。 藥理作用：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用；優(yōu)點(diǎn)：無反射性心率加快，不減少腦與腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥不反跳；副作用：刺激性干咳發(fā)生率較高（10%-20%）；特殊副作用：皮疹和味覺障礙（與巰基有關(guān)）；合成
57. 二羧基：羧基與鋅離子配位，作用較弱；不同環(huán)系取代導(dǎo)致藥物吸收、排泄、作用時間以及劑量不同；馬來酸依那普利：(S)-1-[N-[1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸 順-2-丁烯二酸鹽（1:1)；活性比卡托普利強(qiáng)10倍；前藥，口服吸收良好，生物利用度高；酶解產(chǎn)生依那普利拉
58. 膦?；捍戊⑺崤c鋅離子結(jié)合，次膦酸結(jié)構(gòu)更加接近ACE水解血管緊張素 I 時的四面體過渡態(tài)結(jié)構(gòu)；福辛普利：前藥，優(yōu)點(diǎn)體內(nèi)經(jīng)肝或腎雙通道代謝而排泄；無蓄積毒性；酶解產(chǎn)生福辛普利拉
59. ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系：卡托普利為主體，羧基：換成磷酸基等，活性減弱；酯化脂溶性增強(qiáng)，有利于吸收；手性碳：L-構(gòu)型活性高，D-構(gòu)型活性低；環(huán)上：引入雙鍵，平面環(huán)，保持活性；引入親脂性取代，活性升高，作用時間延長；用二環(huán)或螺環(huán)替代，保持活性；巰基：用羧基或膦酸基替代，酯化后活性升高，不良反應(yīng)減少
60. ACE抑制劑優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：適用于各型高血壓，降壓同時，不會產(chǎn)生反射性心率加快；長期使用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙；可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚、心肌細(xì)胞的增生肥大；缺點(diǎn)：選擇性不高，也能抑制緩激肽和腦啡肽等生物活性肽的失活，因而產(chǎn)生咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等副作用；對RAS并不特異，AII也可由其他酶生成，ACE也不是AII的限速酶，長期使用會使腎素活性代償性地增高，因此腎素抑制劑的特異性更好。