第六章 脂類代謝

第一節(jié)

脂肪的分解代謝

一、甘油的氧化

二、脂肪酸的氧化分解

脂肪酸不溶于水，在血液中與清蛋白結(jié)合后（10:1），運(yùn)送全身各組織，在組織的線粒體內(nèi)氧化分解，釋放大量的能量，以肝臟和肌肉最為活躍。

（一）脂肪酸的活化

（二）脂酰CoA進(jìn)入線粒體

脂肪酸的氧化是在線粒體內(nèi)進(jìn)行的, 而脂酰CoA不能自由通過線粒體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì), 需耍通過線粒體內(nèi)膜上肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)才能將脂?；鶐刖€粒體。內(nèi)膜兩側(cè)的脂酰CoA肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶Ⅰ、Ⅱ（同工酶）催化完成脂酰基的轉(zhuǎn)運(yùn)和肉毒堿的釋放。酶Ⅰ是FFA氧化分解的主要限速酶。

（三）脂酰CoA的β-氧化

脂酰CoA氧化生成乙酰CoA涉及四個(gè)基本反應(yīng)：第一次氧化反應(yīng)、水化反應(yīng)、第二次氧化反應(yīng)和硫解反應(yīng)。

第一步由脂酰CoA脫氫酶催化脫氫生成反-⊿2-烯脂酰CoA和 FADH2。

第二步由反-⊿2-烯脂酰CoA水化酶催化加水生成L-（+）-β-羥脂酰CoA。

第三步由L-（+）-β-羥脂酰CoA脫氫酶催化生成β-酮脂酰CoA和NADH+H+。

第四步由硫解酶作用底物的α-與β-C間斷裂，CoASH參與，生成1分子乙酰CoA和比原來少2個(gè)C的脂酰CoA。然后再一輪β-氧化，如此循環(huán)反應(yīng)。

（四）脂肪酸氧化的能量計(jì)算

凈生成的ATP數(shù)：12×8＋3×7＋2×7－2 =129。 (脂肪酸活化消耗2個(gè)高能磷酸鍵，相當(dāng)消耗2個(gè)ATP)

當(dāng)以脂肪為能源時(shí)，生物體還獲得大量的水。駱駝的駝峰是儲(chǔ)存脂的“倉庫”，既提供能量，又提供所需的水。

三、酮體的生成和利用

脂肪酸經(jīng)β-氧化生成的大多數(shù)乙酰CoA進(jìn)入TCA循環(huán)，當(dāng)乙酰CoA的量超過TCA循環(huán)氧化能力時(shí)，多余的生成酮體（ketone bodies）,包括β-羥丁酸（占70%）、乙酰乙酸（占30%）和丙酮（微量）。酮體是燃料分子，作為“水溶性的脂”，在心臟和腎臟中比脂肪酸氧化得更快。

（一）酮體是在肝臟中合成的

2分子乙酰CoA經(jīng)肝細(xì)胞線粒體乙酰乙酰CoA硫解酶催化縮合成乙酰乙酰CoA，再在羥甲基戊二酸單酰CoA合成酶（HMG-CoA合成酶）的催化下，結(jié)合第三個(gè)乙酰CoA生成β-羥基-β-甲基戊二酸單酰CoA。然后HMG- CoA裂解酶催化生成乙酰乙酸和乙酰CoA。（乙酰乙酰CoA也可在硫酯酶催化下水解為乙酰乙酸和CoA）

乙酰乙酸在β-羥丁酸脫氫酶的催化下，由NADH供氫，被還原為β-羥丁酸或脫羧生成丙酮。

（二）酮體的利用

酮體是正常的、有用的代謝物，是很多組織的重要能源。但肝細(xì)胞氧化酮體的酶活性很低，因此酮體經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁瓮饨M織進(jìn)一步氧化分解。心、腎、腦和骨胳肌線粒體有活性很高的氧化酮體的酶。β-羥丁酸在β-羥丁酸脫氫酶催化下重新脫氫生成乙酰乙酸，在不同肝外組織中乙酰乙酸可在琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶或乙酰乙酸硫激酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐阴Ｒ阴oA，再由乙酰乙酰CoA硫解酶裂解為2分子乙酰CoA，進(jìn)入TCA途徑徹底氧化。

正常情況下，血中酮體含量很低，為0.05~0.5mmol/L。在饑餓、高脂低糖膳食和糖尿病時(shí)，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，酮體生成增加，超出肝外組織利用酮體的能力，血中酮體含量升高，造成酮癥酸中毒，稱為酮血癥，若尿中酮體增多則稱為酮尿癥。

第三節(jié)脂肪的合成代謝

人體內(nèi)肝臟、脂肪組織和小腸均可合成脂肪，以肝臟合成能力最強(qiáng)。

一、3-磷酸甘油的生成

糖分解代謝產(chǎn)生的磷酸二羥丙酮經(jīng)脫氫酶催化還原生成3-磷酸甘油是最主要的來源；脂肪分解產(chǎn)生的甘油主要用于糖異生，很少一部分經(jīng)脂肪組織外的甘油激酶催化與ATP作用生成3-磷酸甘油。

二、脂肪酸的生物合成

合成脂肪酸的酶系主要在胞漿，而糖代謝提供的乙酰CoA原料又在線粒體生成，所以乙酰CoA需通過轉(zhuǎn)運(yùn)。合成脂肪酸的過程不同于β-氧化的逆過程，是由7種酶蛋白和?；d體蛋白（ACP）組成的多酶復(fù)合體完成，合成的產(chǎn)物是軟脂酸。碳鏈延長是在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的2個(gè)不同的酶系催化下進(jìn)行的。

（一）軟脂酸的生物合成

1. 乙酰CoA轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿（檸檬酸-丙酮酸循環(huán)）。

乙酰CoA與草酰乙酸在線粒體先縮合生成檸檬酸，經(jīng)內(nèi)膜上的載體轉(zhuǎn)運(yùn)入胞漿，在ATP-檸檬酸裂解酶作用下生成乙酰CoA與草酰乙酸，前者參與脂肪酸的合成，后者可經(jīng)蘋果酸脫氫酶和蘋果酸酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)楸嵩龠M(jìn)入線粒體，也可在載體作用下，經(jīng)蘋果酸直接進(jìn)入線粒體，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)椴蒗Ｒ宜帷?/p>

2. 乙酰CoA羧化生成丙二酸單酰CoA

乙酰CoA羧化酶催化，ATP、生物素、Mg2+參與，總反應(yīng)：

乙酰CoA+ATP+HCO3－——→丙二酸單酰CoA+ADP+Pi

ATP提供能量，生物素起轉(zhuǎn)移羧基的作用，乙酰CoA羧化酶是FA合成的限速酶（變構(gòu)酶），變構(gòu)劑檸檬酸與其變構(gòu)部位結(jié)合可激活此酶的活性。

3. 乙酰基和丙二酸單?；霓D(zhuǎn)移（負(fù)載）

脂肪酸合成的酰基載體不是CoA，而是?；d體蛋白。在乙酰CoA-ACP轉(zhuǎn)?；负捅釂熙oA-ACP轉(zhuǎn)?；傅拇呋拢阴；捅釂熙；晦D(zhuǎn)移至ACP上，生成乙酰-ACP和丙二酸單酰-ACP。

4. 脂肪酸合成酶系催化進(jìn)行縮合、還原、脫水、還原反應(yīng)。

（1）酮?；?ACP合成酶接受乙酰-ACP的乙?；?，釋放HS-ACP，并催化乙?；D(zhuǎn)移到丙二酸單酰-ACP上生成乙酰乙酰-ACP。

（2）乙酰乙酰-ACP中的β-酮基轉(zhuǎn)換為醇，生成β-羥丁酰-ACP。反應(yīng)由酮?；?ACP還原酶催化，NADPH為酶的輔酶。

（3）β-羥丁酰-ACP經(jīng)脫水酶催化生成帶雙鍵的反式丁烯酰-ACP。

（4）反式丁烯酰-ACP還原為四碳的丁酰-ACP。反應(yīng)是由烯脂酰-ACP還原酶催化， NADPH為酶的輔酶。

如此每循環(huán)一次，有一個(gè)新的丙二酸單酰CoA參與合成（貢獻(xiàn)二碳單位），7次循環(huán)，生成16C的軟脂酰-ACP，經(jīng)硫解酶水解生成軟脂酸和HS-ACP。

（二）脂肪酸碳鏈的延長

植物和動(dòng)物中脂肪酸合成酶的最常見的產(chǎn)物是軟脂酸。其它各種FA的合成需要肝細(xì)胞的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一些酶。

在線粒體，乙酰CoA提供碳源，NADPH提供還原當(dāng)量，循β-氧化逆過程，前3步反應(yīng)相同，第4步反應(yīng)由烯脂酰CoA還原酶催化，輔酶是NADPH而不是FAD，通過這種方式，每一輪可延長2個(gè)C，一般可延長碳鏈至24或26C，以18C的硬脂酸為主。

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，丙二酸單酰CoA提供碳源，NADPH供氫，反應(yīng)過程與軟脂酸合成相似，不同的是CoASH代替ACP作為?；d體，一般可延長碳鏈至22或24C，也以18C的硬脂酸為主。

（三）不飽和脂肪酸的合成

（四）脂肪酸代謝的調(diào)控

動(dòng)物的FA代謝受激素的調(diào)控，主要調(diào)節(jié)物是胰島素，腎上腺素和胰高血糖素的作用與胰島素相反。

三、脂肪的合成

細(xì)胞內(nèi)的FFA的含量并不多，大多數(shù)是以酯化形式三脂酰甘油和磷脂存在。

脂肪合成的前體是甘油-3-磷酸和脂酰CoA。?；D(zhuǎn)移酶催化1分子甘油-3-磷酸和2分子脂酰CoA生成磷脂酸，經(jīng)磷脂酸磷酸酶水解去磷酸生成二脂酰甘油，再由?；D(zhuǎn)移酶催化結(jié)合1分子脂酰CoA生成三脂酰甘油。

第四節(jié)磷脂的生物合成

哺乳動(dòng)物的所有組織均可合成磷脂。CTP在磷脂合成中特別重要。

一、甘油磷脂的合成

在生理pH下，磷脂酰膽堿與磷脂酰乙醇胺所帶的凈電荷為零，屬于中性磷脂，而磷脂酰肌醇與磷脂酰絲氨酸帶有負(fù)的凈電荷屬于酸性磷脂。

磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和三脂酰甘油是通過一個(gè)共有途徑合成的。

二、鞘脂的合成

鞘脂是一類以鞘氨醇為結(jié)構(gòu)骨架的脂，骨架是由軟脂酰CoA及絲氨酸為原料合成。

第五節(jié)膽固醇的生物合成

機(jī)體所需膽固醇主要通過自身合成，僅從食物（內(nèi)臟、蛋黃、肉類等）攝取少量。

一、合成部位和原料

除腦組織和成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成膽固醇，肝臟的合成能力最強(qiáng)，占總量的3/4以上。

乙酰CoA是起始原料，需ATP供能和NADPH供氫。合成酶系存在于胞液和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

二、合成的基本過程

合成過程復(fù)雜，有近30步酶促反應(yīng)，大致分為三個(gè)階段：

乙?；–2）→異戊二烯（C5）→鯊烯（C30）→膽固醇（C27）

1.乙酰CoA合成異戊烯焦磷酸（IPP）

2分子乙酰CoA經(jīng)硫解酶催化縮合成乙酰乙酰CoA，由HMG- CoA合成酶催化結(jié)合1分子乙酰CoA，生成β-羥基-β-甲基戊二酸單酰CoA（HMG- CoA）， HMG- CoA還原酶（限速酶）催化其生成甲羥戊酸（MVA），消耗2分子NADPH。甲羥戊酸經(jīng)磷酸化、脫羧三步酶促反應(yīng)生成活潑的異戊烯焦磷酸（IPP）。

2.鯊烯的合成

一種異構(gòu)酶催化異戊烯焦磷酸轉(zhuǎn)換成二甲烯丙基焦磷酸（DPP）。然后它按照頭對(duì)尾方式與另一分子異戊烯焦磷酸縮合成10C牛龍牛兒焦磷酸。再按頭對(duì)尾方式與另一分子異戊烯焦磷酸縮合成15C焦磷酸法尼酯（FPP），2分子FPP由鯊烯合成酶催化，仍然按頭對(duì)尾方式縮合成30C的鯊烯。

3.鯊烯轉(zhuǎn)換為膽固醇

鯊烯轉(zhuǎn)換為膽固醇的過程很復(fù)雜，一個(gè)中間產(chǎn)物是羊毛固醇，涉及加氧、環(huán)化，形成由四個(gè)環(huán)組成的膽固醇核的反應(yīng)。而由羊毛固醇到膽固醇還要經(jīng)過甲基的轉(zhuǎn)移、氧化、脫羧等約20步反應(yīng)。

三、膽固醇合成的調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)變

調(diào)節(jié)膽固醇合成的關(guān)鍵酶是HMG- CoA還原酶。該酶受膽固醇的抑制，同時(shí)酶的磷酸化也可調(diào)節(jié)酶的活性。對(duì)于嚴(yán)重的高膽固醇血癥，常使用HMG- CoA還原酶的抑制劑，如洛伐他汀。

膽固醇的母核是環(huán)戊烷多氫菲，在體內(nèi)不能被降解，但可以轉(zhuǎn)變成許多具有重要生理功能的固醇類物質(zhì)。

1.膽汁酸：3/4的膽固醇可在肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，隨膽汁入腸道，參與脂類的消化吸收。這是膽固醇代謝的主要去路。

2.類固醇激素：膽固醇在腎上腺皮質(zhì)球狀帶可轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺皮質(zhì)激素，調(diào)節(jié)糖、脂、蛋白質(zhì)代謝；在腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶可轉(zhuǎn)變雄激素及少量的雌激素；在睪丸和卵巢組織可經(jīng)睪酮再轉(zhuǎn)變成二氫睪酮或雌二醇后發(fā)揮生理作用。

3.VD3：膽固醇在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇（VD3原），經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)狡つw，在紫外線照射下轉(zhuǎn)變成VD3，繼而在肝、腎進(jìn)行兩次羥化生成1，25-（ O H ）2 -D3，調(diào)節(jié)鈣磷代謝。

4.膽固醇酯：在肝、腎上腺皮質(zhì)和小腸等組織中，膽固醇與脂酰CoA在脂酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）作用下，生成膽固醇酯。（膽固醇酯酶可將其水解為膽固醇。）

在血漿中，膽固醇在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）作用下，接受卵磷脂分子中的脂酰基生成膽固醇酯。

小部分膽固醇可經(jīng)腸道細(xì)菌作用后經(jīng)腸道排出。