單克隆抗體的Fc部位決定抗體的效應功能，包括抗體依賴細胞毒作用（ADCC）和補體依賴細胞毒作用（CDC）。ADCC由Fc與FcγRⅢa相互作用觸發(fā)，而CDC則是Fc與一系列血液中的補體系統(tǒng)組分相互作用觸發(fā)?？贵w的Fc還與FcRn相互作用，決定著抗體的半衰期/清除速率。 抗體依賴細胞毒作用（ADCC）

當抗體通過抗原結合部位結合腫瘤細胞表面抗原以及Fc部位結合免疫效應細胞表面Fc受體時,免疫效應細胞得到激活，殺死腫瘤靶細胞，這個過程稱為ADCC。人的IgG抗體分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞型，與Fc受體的親和力不一，通常IgG最高。Fc受體主要3種FcγRⅠ（CD64）、FcγRⅡ（CD32）和FcγRⅢ（CD16）。其中后面兩種低親和力的受體可以進一步細分為FcγRⅡa（激活性受體）、FcγRⅡb（抑制性受體）和FcγRⅡc（激活性受體），以及FcγRⅢa（激活性受體）和FcγRⅢb（沒有胞內(nèi)區(qū)，通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細胞表面）。不同的免疫細胞種群表達特定的Fc受體，例如中性粒細胞通常表達FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢb，而NK細胞只表達低親和力FcγRⅢa。FcγRⅢa通常認為是引起ADCC的關鍵受體，所以雖然NK細胞，單核巨噬細胞和中性粒細胞都可以產(chǎn)生ADCC作用，但是NK細胞被認為是其中最重要的細胞種群。激活的NK細胞分泌穿孔素和顆粒酶等細胞毒顆粒直接殺死腫瘤靶細胞，同時也分泌IFN-γ等細胞因子和化學因子來調(diào)控其他免疫細胞。 雖然許多抗腫瘤抗體在體外都顯示ADCC作用，但是ADCC這一作用機制與臨床有效性的關聯(lián)還設有得到完全證實。單克隆抗體介導的ADCC強弱跟許多因素有關，比如抗體與抗原的親和力，抗體與Fc受體的親和力、腫瘤抗原的密度、腫瘤靶細胞的特性以及免疫效應細胞的特性等。一般情況下，腫瘤靶細胞與免疫效應細胞通過抗體的橋聯(lián)結合越緊密ADCC作用越強。因此，對抗原或Fc受體親和力高的抗體介導的ADCC作用更強。表達靶抗原高的腫瘤細對ADCC更為敏感，容易被ADCC作用所殺死。但是我們在實踐中也發(fā)現(xiàn)一些高表達抗原的腫瘤細胞對ADCC表現(xiàn)出抗性，這可能與腫瘤細胞的本身特性有關，比如下調(diào)與免疫突觸形的黏附分子，上調(diào)與細胞修復有關的蛋白等。同時，免疫效應細胞本身的特性也影響ADCC，比如NK細胞表達的Fc受體的多態(tài)性，對免疫調(diào)節(jié)因子的反應性等。改造抗體，提高其對抗原或Fc受體的親和力,可以提高抗體介導的ADCC作用，這是提高抗體抗腫瘤活性的直接、快速和有效的一個途徑。 提高抗體對Fc受體的親和力可以通過改造抗體Fc部位的糖基化和氨基酸序列來實現(xiàn)。位于IgG抗體CH2結構域297位的天冬酰胺是一個保守性的氨基酸，其糖基化對于抗體與Fc受體的相互作用很關鍵。IgG N297上N-連接的低聚糖通常是一個復合型結構，由甘露糖化-殼二糖核心（Man3GlcNAc2-Asn）外加不等的平分型乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）、核心巖藻糖、非還原性末端Gal和唾液酸組成。對一系列截短糖基IgG的研究顯示，F(xiàn)c部位低聚糖的α（1-6）結構的糖殘基與CH2結構域內(nèi)表面的非共價相互作用決定了蛋白-低聚糖復合物的整體構象。如果逐漸截短低聚糖組成，一個類似馬蹄形的結構就會顯露出來，當?shù)途厶墙囟痰饺菚r，其結構完整性和功能性都下降。當進一步截短到只剩最初的N-乙酰葡萄糖胺殘基時，其功能性完全喪失。核心β-甘露糖殘基上的平分型GlcNAc對抗體的生物學活性，尤其是ADCC的影響比較大。從N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶Ⅲ轉(zhuǎn)染的CHO細胞中產(chǎn)生的抗體含有大量的平分型GlcNAc。這種抗體較普通抗體的ADCC活性強10倍。過多的唾液酸殘基降低抗體與FcγRⅢa及抗原表而的結合。在所有的糖組分中，巖藻糖被認為是影響ADCC活性的重要的糖。去掉巖藻糖可顯著提高抗體與FcγRⅢa的親和力及ADCC活性。研究顯示，不論抗體識別的抗原是什么，抗體的種屬來源和亞型是什么，其Fc部位的去巖藻糖化都可以提高ADCC活性高至100多倍，同時也提高了體內(nèi)抗腫瘤活性。由于目前幾乎所有商業(yè)化的治療用抗體都是利用哺乳動物細胞大規(guī)模發(fā)酵產(chǎn)生，而且α-1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶（FUT8）催化低聚糖巖藻糖化的關鍵。所以，抑制或者完全消除生產(chǎn)細胞的FUT8活性，就可以很容易得到去巖藻糖化的抗體。 對于突變Fc部位的氨基酸序列以獲得可以介導高強度ADCC的抗體研究得比較充分。通過引入不同的點突變改造人IgG1 Fc部位的氨基酸，再測定這些突變抗體的親和力及介導ADCC的能力，研究人員初步繪制出了人IgG1抗體與不同的激活性Fc受體和抑制性受體FcRⅡb的結合圖譜。 通過對抗體的改造獲得具有更強ADCC活性的強化抗體，具有顯著的臨床應用價值。一方面，一些原本對野生型抗體不敏的抗原低表達腫瘤對強化抗體治療敏感。同時，強化抗體的使用劑量也可以縮減，同樣可以達到高劑量野生抗體的療效。