HER2靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā)改變了腫瘤治療格局，從化療時(shí)代躍遷到靶向治療時(shí)代，而與Her2密切相關(guān)的Her3靶點(diǎn)，既往也一直未有藥物的突破。但近年來，研發(fā)的熱情在逐步增加，且在特定突變?nèi)巳褐杏兄己玫膽?yīng)用前景。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)已于10月20日-24日（中歐夏令時(shí)間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會(huì)涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實(shí)踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺(tái)。

有著“癌王”之稱的胰腺癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時(shí)代，相關(guān)治療藥物研究進(jìn)展緩慢，免疫治療時(shí)代也迎來諸多研究的失利，與胰腺癌的強(qiáng)結(jié)締環(huán)境及免疫抑制微環(huán)境是密不可分的。多靶點(diǎn)、多藥物、多手段聯(lián)合逐步成為胰腺癌治療的新方向。

——2023 ESMO丨HER2/HER3雙抗——

2023年7月5日， Merus宣布美國FDA已授予公司HER2/3雙抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治療認(rèn)定（BTD），

用于治療此前接受過全身治療的晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性NRG1融合（NRG1+）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

2023年6月30日，F(xiàn)DA授予zenocutuzumab另一項(xiàng)BTD，

用于治療在既往全身治療進(jìn)展后或沒有令人滿意的替代治療方案的NRG1+胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是利用Merus的Biclonics技術(shù)和MeMo技術(shù)開發(fā)的靶向HER-2和HER-3的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)增強(qiáng)型雙特異性抗體，對(duì)接HER2，阻斷NRG1與HER3的結(jié)合，防止HER2與HER3在下游信號(hào)傳導(dǎo)中的異構(gòu)化。該藥物利用兩種機(jī)制克服腫瘤細(xì)胞對(duì)HER2靶向療法的抵抗，阻斷生長和存活途徑來阻止腫瘤擴(kuò)增以及募集和增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞來消滅腫瘤。 2023年ESMO大會(huì)上也公布了兩項(xiàng)Zeno在胰腺癌、肺癌的研究結(jié)果，整理如下。

NCT02912949.

研究方法：

納入患者要求如下：NGS確定的晚期NRG1+PDAC患者（pts），既往接受過或未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的候選患者，年齡≥18歲，ECOG PS ≤2，具備可測量（RECIST v1.1）或可評(píng)估病灶。

給予Zeno（750mg IV Q2W）直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。美8周進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估。主要終點(diǎn)是研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的客觀有效率（ORR）。次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。

研究結(jié)果：

截至2023年2月1日，共有38名NRG1陽性胰腺導(dǎo)管腺癌患者（其中33名為原發(fā)性、5名為擴(kuò)展接受程序）入組。在27名接受了至少1劑Zeno并在2022年8月1日前入組的患者中評(píng)估了療效，以便有機(jī)會(huì)進(jìn)行至少6個(gè)月的隨訪，并符合主要療效人群的標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩闹形荒挲g為49歲（范圍21至72歲），男性占52%，44%/52%/4%的患者具有ECOG PS為0/1/3?；颊咂骄邮芰?種系統(tǒng)治療（范圍0-5種），其中93%使用了FOLFIRINOX和/或基于吉西他濱的治療。所有患者均有肝轉(zhuǎn)移和可測量的疾病。常見的融合伴侶是ATP1B1（52%）和SLC4A4（11%）。

經(jīng)確認(rèn)的總體有效率為44%（95% CI為26-65），其中1例為完全緩解，11例為部分緩解。大多數(shù)（22/27；81%）患者的靶病灶縮小，并且16/19（84%）患者的CA 19-9水平較基線下降了50%以上。

中位持續(xù)緩解時(shí)間為9.1個(gè)月，其中4/12（33%）患者的緩解仍在繼續(xù)。Kaplan Meier估計(jì)的6個(gè)月持續(xù)緩解率為64%。在接受Zeno治療的38名患者中，<5%的患者出現(xiàn)了不考慮因果關(guān)系的3級(jí)以上個(gè)體不良事件。沒有患者因與治療相關(guān)的不良事件而停止使用Zeno。

研究結(jié)論：

在這次更新的分析中，Zeno在先前接受治療的晚期/轉(zhuǎn)移性NRG1陽性胰腺導(dǎo)管腺癌患者中繼續(xù)展現(xiàn)了前所未有的療效，在減少病情和持久緩解方面表現(xiàn)出色，并且安全性良好。

NCT02912949.

研究方法：

招募了已經(jīng)進(jìn)行NGS（二代測序）確診為晚期NRG1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者（之前接受過標(biāo)準(zhǔn)治療或者不適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療），年齡≥18歲，ECOG PS評(píng)分為2，且具有可測量（根據(jù)RECIST v1.1）或可評(píng)估的病灶。給予Zeno（750 mg靜脈注射，每兩周一次），直至疾病進(jìn)展或無法接受的毒副作用。每隔8周進(jìn)行腫瘤影像學(xué)評(píng)估。主要終點(diǎn)是調(diào)查者評(píng)估的按RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。

研究結(jié)果：

截至2023年2月1日，招募了85例NRG1陽性NSCLC患者（78例為eNRGy/7例為EAP）。對(duì)65例接受至少1劑Zeno并在2022年8月1日之前入組的患者的療效進(jìn)行評(píng)估，以便有機(jī)會(huì)進(jìn)行至少6個(gè)月的隨訪，并符合主要療效人群的標(biāo)準(zhǔn)?；颊叩闹形荒挲g為64歲（范圍32-86歲），65%為女性，29%/63%/5%的患者的ECOG PS評(píng)分為0/1/2（2例缺失）。大多數(shù)患者是亞洲人（52%）或白人（37%），77%具有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，98%的患者具有腺癌組織學(xué)類型，1例患者的疾病不可測量。

常見的融合伴侶是CD74（52%）和SLC3A2（23%）?；颊呓邮芰酥形粩?shù)為2種的先前系統(tǒng)治療（范圍0-6種），其中78%接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療；12%為治療原始患者。在64例具有可測量疾病的患者中，

經(jīng)確認(rèn)的

客觀緩解率為34%（22/64；95% CI為23-47）。64例患者中有50例（78%）的靶病灶縮小。中位DOR為12.9個(gè)月，11例患者的緩解仍在繼續(xù)（50%）。Kaplan-Meier估計(jì)的6個(gè)月DOR率為79%。

在接受Zeno治療的85例患者中，<4%的患者出現(xiàn)了不考慮因果關(guān)系的3級(jí)以上個(gè)體不良事件。沒有患者因與治療相關(guān)的不良事件而停止使用Zeno。

研究結(jié)論：

在這次更新的分析中，Zeno在晚期NRG1陽性NSCLC患者中表現(xiàn)出強(qiáng)大且持久的療效，安全性良好。

——?HER3單抗——

抗體領(lǐng)域最具代表性的是ElevationOncology 開發(fā)的HER3單抗—Seribantumab，臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異，目前正在開展針對(duì)實(shí)體瘤的2期籃式臨床試驗(yàn)（CRESTONE, NCT04383210）。 Seribantumab是一種全人源IgG2單克隆抗體。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，Seribantumab阻止了攜帶NRG1基因融合細(xì)胞中HER3信號(hào)的激活，并破壞了整個(gè)ERBB家族信號(hào)通路的穩(wěn)定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。

——HER3成藥困難性——

HER2（人表皮生長因子受體2，又名ERBB2）在靶向藥物領(lǐng)域的知名度，不輸于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的PD-1，抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗的威名，也不輸于當(dāng)下火熱的一眾抗PD-1單抗，且基于HER2靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)，也是當(dāng)下競爭異常激烈的方向。 HER2/?HER3異源二聚體激活相關(guān)下游信號(hào)通路 值得一提的是，

HER2作為腫瘤治療的成熟靶點(diǎn)，迄今為止，人體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)能與HER2直接結(jié)合的配體，HER2必須與家族其他成員（如HER3）組成同源或異源二聚體，HER2二聚化后構(gòu)象發(fā)生改變，激活胞內(nèi)的酪氨酸激酶活性，繼而再激活下游通路節(jié)點(diǎn)（MAPK信號(hào)通路和PI3K/AKT信號(hào)通路），從而發(fā)揮相應(yīng)的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道和內(nèi)分泌系統(tǒng)中均有表達(dá)而HER3蛋白的過度表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等?[2]?；诖?，不少研發(fā)機(jī)構(gòu)也將注意力由競爭激烈的HER2轉(zhuǎn)移到HER3上，期冀這個(gè)與HER2同家族的靶點(diǎn)，也能作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。 靶向HER3的抗腫瘤設(shè)計(jì)理論? 靶向HER3的腫瘤藥物研發(fā)，之所以進(jìn)展緩慢。主要是由于HER3本身結(jié)合力較低，不具有如HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，且沒有合適的反映HER3激活與否的Biomarker，進(jìn)而給藥物研發(fā)帶來非常大的困擾。 但正如BRCA之于PARPi的點(diǎn)石成金，HER3也一直在等待它的白馬王子的出現(xiàn)。目前來看，HER3這個(gè)灰姑娘的白馬王子，就是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域的另一個(gè)明星靶點(diǎn)—NRG 1?（配體神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1，又稱HRG 1）。 NRG1是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，在體內(nèi)，NRG1可與 HER3 結(jié)合，進(jìn)而使得HER3發(fā)生構(gòu)象的改變，從而實(shí)現(xiàn)二聚化、磷酸化和信號(hào)通路的激活。由此而見，HER2、HER3、NRG三者，在體內(nèi)，是PI3K/AKT、MAPK等信號(hào)通路上游重要的信號(hào)源。基于HER3在其中的橋接作用，通過靶向HER3，繼而阻斷HER3/HER2異質(zhì)二聚體的構(gòu)成或者阻斷NRG與HER3的結(jié)合，理論上將為癌癥的治療帶來新的突破。

特別是NRG1可以作為HER3靶點(diǎn)藥物的激活Biomarker，且NRG1基因融合發(fā)生在0.2%的實(shí)體瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亞型中發(fā)生率高，如肺部浸潤性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺導(dǎo)管腺癌（6%）。 NRG1融合實(shí)體瘤? 另外，由于致癌互斥機(jī)理，當(dāng)在腫瘤中發(fā)現(xiàn)NRG1融合蛋白時(shí)，通常不會(huì)存在其他已知的致癌驅(qū)動(dòng)基因變異，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET變異等?；谝陨戏N種優(yōu)勢(shì)， NRG1本身就是完美的腫瘤治療的有效靶標(biāo)。再加上目前臨床常用的化療，免疫治療，對(duì)于攜帶有NRG1融合的患者，治療反應(yīng)不佳。HER3相關(guān)藥物的研發(fā)，對(duì)于NRG1融合腫瘤患者，是值得期待的。

— 未來展望?—

目前，已經(jīng)有不少企業(yè)在布局HER3靶點(diǎn)的腫瘤藥物的研發(fā)，基于HER3自身結(jié)合力較低的特點(diǎn)，藥物類型多為單克隆抗體和雙特異性抗體。也包括時(shí)下較火的ADC、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的探索。讓我們期待，既有單抗、雙抗，又有ADC、PROTAC等時(shí)下火熱技術(shù)加持的HER3靶點(diǎn)，能夠早日迎來第一款腫瘤產(chǎn)品的上市。