中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）由大量稱為膠質(zhì)細胞的非神經(jīng)元細胞組成。星形膠質(zhì)細胞覆蓋整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)功能，并顯示出復(fù)雜的“濃密”形態(tài)，這是它們的特征。與高度多樣的CNS神經(jīng)元不同，星形膠質(zhì)細胞在歷史上被認為基本上是同質(zhì)的。

盡管最近的研究對這一觀點提出了挑戰(zhàn)，但尚未對任何物種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞的多樣性、相似性或形態(tài)進行廣泛評估。因此，一個重要的目標是嚴格理解CNS中星形膠質(zhì)細胞之間的分子相似性和差異性，確定它們?nèi)绾斡绊懶切文z質(zhì)細胞形態(tài)，并確定這些特性與正常和疾病狀況的關(guān)系。

近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校生理學(xué)系Baljit S.Khakh研究團隊在Science發(fā)表研究，確定了共享的和區(qū)域特異的星形膠質(zhì)細胞基因和功能，并探索了其區(qū)域多樣性的細胞起源。

星形膠質(zhì)細胞的細胞和解剖學(xué)評價

研究人員對成年小鼠CNS中13個區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞進行如下評估：(1)不同區(qū)域中星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元密度和星形膠質(zhì)細胞標志物表達。(2)星形膠質(zhì)細胞特異性RNA測序、組織RNA測序和單細胞RNA測序評估了分子譜和信號通路。(3)記錄星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)，并識別與形態(tài)復(fù)雜性相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)在整個大腦和脊髓中觀察到星形膠質(zhì)細胞的密度在不同區(qū)域之間變化。區(qū)域之間存在顯著但適度的兩倍差異[Fig.1C,D]。并且各區(qū)域間神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞密度之間沒有一一對應(yīng)的比例關(guān)系[Fig.1H]。說明，每個區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞密度并不是簡單地隨神經(jīng)元密度而變化，而是以適度的變化平鋪在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這可能反映了其穩(wěn)態(tài)功能。

Figure 1 小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞密度和星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元比率

CNS中星形膠質(zhì)細胞共享或獨特的基因和途徑

接下來，通過測序鑒定了4314個富含星形膠質(zhì)細胞的基因，其中825個在13個區(qū)域中常見，稱為“共享”基因，基因富集分析發(fā)現(xiàn)top途徑與神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)、膽固醇生物合成和葡萄糖代謝有關(guān)[Fig.2D]。

此外，研究人員確定了來自大腦、腦干和脊髓以及小腦的前10個標記基因，以及每一個腦區(qū)中的區(qū)域特異性星形膠質(zhì)細胞標記基因[Fig.2H]。

Figure 2 CNS中星形膠質(zhì)細胞共享和獨特的分子特征和機制

星形膠質(zhì)細胞多樣性的評價

區(qū)域內(nèi)是否存在星形膠質(zhì)細胞亞群？亞群的不同組合是否有助于星形膠質(zhì)細胞的區(qū)域性質(zhì)？研究人員發(fā)現(xiàn)CNS區(qū)域中共享七個星形膠質(zhì)細胞亞簇（AST1至AST7），代表皮層、海馬和紋狀體[Fig.3C,D]。

星形膠質(zhì)細胞的一個關(guān)鍵特征是其形態(tài)的復(fù)雜性。通過記錄來自13個中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞的二維（2D）形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)13個CNS區(qū)域中每個星形膠質(zhì)細胞的主要分支數(shù)量沒有差異，但在形態(tài)復(fù)雜性上存在顯著差異。且不同的星形膠質(zhì)細胞亞簇有助于星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)特征[Fig.3G]。

Figure 3 星形膠質(zhì)細胞多樣性的起源

AD中的星形膠質(zhì)細胞形態(tài)學(xué)相關(guān)基因

最后，在AD疾病模型中幾個下調(diào)的基因與星形膠質(zhì)細胞形態(tài)相關(guān)的基因有關(guān)[Fig.4B]，這意味著AD中星形膠質(zhì)細胞的區(qū)域大小可能會減小。與野生型小鼠相比，APP/PS1小鼠的AST1亞群顯著增加，AST6亞群顯著降低[Fig.4D]。

此外，還發(fā)現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)基因重疊的前10個星形膠質(zhì)細胞區(qū)域大小相關(guān)基因[Fig.4J]，表明星形膠質(zhì)細胞形態(tài)變化可能是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的一個普遍被低估的特征。

Figure 4 AD小鼠模型、人類AD和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的星形膠質(zhì)細胞形態(tài)學(xué)相關(guān)基因

總 結(jié)

本研究提供了全面的分子數(shù)據(jù)，這將允許許多新類型的實驗來探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞的核心特征，特別是那些特定區(qū)域特有的特征，以及它們?nèi)绾闻c特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中神經(jīng)回路的動力學(xué)和生物物理學(xué)相關(guān)聯(lián)。

參考文獻：

Endo, Fumito et al. “Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 378,6619 (2022): eadc9020. doi:10.1126/science.adc9020

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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