每個人小時候都聽過“神農(nóng)嘗百草”的故事。屠呦呦在提煉青蒿素的過程中也曾親身試藥。諾獎得主馬歇爾喝下幽門螺桿菌培養(yǎng)液的故事更是傳遍了全世界，人人都贊他“勇敢獻(xiàn)身”。如今的新冠疫情時代，各國爭相研發(fā)疫苗，也有不少研究人員把自己當(dāng)“小白鼠”，拿自己做醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。不過，我們真的還需要“勇于獻(xiàn)身”的自體實(shí)驗(yàn)嗎？自體實(shí)驗(yàn)研制出來的新冠疫苗，我們能夠放心接種嗎？

撰文 | 小葉

新冠肺炎全球肆虐10多個月，確診感染人數(shù)逾4千萬，死亡人數(shù)逾110萬。全球民眾翹首期待的疫苗已有不少進(jìn)入了人數(shù)更多、范圍更廣的三期臨床試驗(yàn)階段。實(shí)際上，從疫苗研發(fā)之初，就不斷有媒體報道，一些研究人員把自己當(dāng)成第一批“小白鼠”來檢驗(yàn)疫苗的效果和安全性。在醫(yī)學(xué)界，這可謂是“傳統(tǒng)操作”了，甚至有專業(yè)術(shù)語來描述這類行為：“自體實(shí)驗(yàn)”（Self-experimentation）。在生物醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展的今天，自體實(shí)驗(yàn)是否還有存在的必要？是否還能達(dá)到它的目的？

勇敢的先驅(qū)

2012年，美國心臟病學(xué)家和醫(yī)學(xué)史學(xué)家Allen Weisse發(fā)表了《自體實(shí)驗(yàn)及其在醫(yī)學(xué)研究中的作用》（Self-experimentation and Its Role in Medical Research）一文[1]，細(xì)數(shù)了從1800年到1999年醫(yī)學(xué)史上的自體實(shí)驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計，有記載的實(shí)驗(yàn)總共465例，基本出現(xiàn)在傳染病、麻醉學(xué)及疫苗研發(fā)等領(lǐng)域，而熱衷于自體實(shí)驗(yàn)的前五個國家依次是美國、德國、英國、前蘇聯(lián)和法國。

最著名的以身試疫苗故事莫過于脊髓灰質(zhì)炎（又名小兒麻痹癥）疫苗的問世。1952年，美國匹茲堡大學(xué)的病毒學(xué)家Jonas Salk為自己和妻子、孩子注射了他研發(fā)的脊灰疫苗，證實(shí)滅活病毒也可以產(chǎn)生抗體。此外，前蘇聯(lián)的脊髓灰質(zhì)炎專家Marina Voroshilova和Mikhail Chumakov夫婦在1959年先給自己接種了試驗(yàn)疫苗，然后讓三個兒子服下了含有減活病毒的糖丸。最終，經(jīng)過科學(xué)界的不懈努力，世界衛(wèi)生組織于1994年宣布，西半球徹底消滅了這一疾病。

黃熱病及其疫苗的研究也不乏偉大的自我犧牲精神。19世紀(jì)末美西戰(zhàn)爭期間，美國陸軍醫(yī)生Walter Reed帶領(lǐng)團(tuán)隊抵達(dá)古巴，研究黃熱病毒。為了證明這是蚊媒傳播疾病，研究人員有意讓叮咬過黃熱病患者的蚊子咬上幾口，許多試驗(yàn)者紛紛病倒，一人因感染而身亡。這一研究成功推動了當(dāng)?shù)販缥眠\(yùn)動，極大減少了感染病例。1930年，病毒學(xué)家Max Theiler接受洛克菲勒基金會資助，開始研發(fā)黃熱病疫苗，他自己也當(dāng)上了第一名受試者，最終成功發(fā)明無毒無害的17D疫苗，終結(jié)了黃熱病作為主要傳染病的歷史。1951年因此榮獲諾貝爾獎。

據(jù)Weisse統(tǒng)計，歷史上所有的自體實(shí)驗(yàn)中，89%都取得了成功，試驗(yàn)結(jié)果證明了研究者的理論。此外，在榮獲諾貝爾獎的科學(xué)家中，有14位都曾干過“為求真理，獻(xiàn)祭自己”的事情。除了Max Theiler，最出名的要數(shù)2005年的諾獎得主Barry Marshall。早在80年代，他就大膽喝下了整整一杯幽門螺桿菌培養(yǎng)液，正是他“以身試菌”的膽魄，最終找出了胃炎和胃潰瘍的真兇，扭轉(zhuǎn)了錯誤的醫(yī)療與診治手段。而我們熟悉的中國科學(xué)家屠呦呦，也在當(dāng)年研發(fā)抗瘧疾藥物時，自己身先士卒，當(dāng)上了第一個試驗(yàn)對象。

表現(xiàn)Marshall勇敢吞下細(xì)菌培養(yǎng)液的小漫畫。丨來源：Abbott

處在“灰色地帶”的自體實(shí)驗(yàn)

上述科學(xué)史料讓人們不禁感嘆科學(xué)家的無私奉獻(xiàn)，也慶幸絕大多數(shù)實(shí)驗(yàn)最終獲得成功。然而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人體試驗(yàn)實(shí)際上離不開倫理規(guī)范的牢牢約束，那么，讓科學(xué)家如此沉迷的自體實(shí)驗(yàn)是否為法律和倫理所允許呢？

1947年宣布的《紐倫堡法則》是人類歷史上第一部理性規(guī)范人體試驗(yàn)研究的國際倫理指南。有鑒于第二次世界大戰(zhàn)期間，納粹醫(yī)生犯下的種種令人發(fā)指的人體實(shí)驗(yàn)暴行，《紐倫堡法則》確定了知情同意和免于強(qiáng)制、合理設(shè)計科學(xué)試驗(yàn)、有利于試驗(yàn)參與者等醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的基本原則。

《紐倫堡法則》十大要點(diǎn)[2]

1. 人體試驗(yàn)必須要求受體的完全法律能力，他必須要出于自愿、完全告知和知情同意。

2. 試驗(yàn)的目的是積極的，且有利于社會，用其他方式不能得到試驗(yàn)的結(jié)果。

3. 試驗(yàn)應(yīng)該有先前知識作為前提，比如動物試驗(yàn)的結(jié)果，以此證明人體試驗(yàn)的合理正當(dāng)性。

4. 試驗(yàn)應(yīng)該避免身體和心理不必要的創(chuàng)傷和損害。

5. 一旦有理由相信存在任何潛在死亡或者殘疾的風(fēng)險，試驗(yàn)不得繼續(xù)進(jìn)行。

6. 試驗(yàn)的風(fēng)險應(yīng)該與可預(yù)期的人類受益比例相稱，試驗(yàn)的代價不得超過人類受益的所得。

7. 提供充分的準(zhǔn)備和有效的設(shè)備，足以充分保護(hù)受體，使他們不面臨試驗(yàn)的風(fēng)險。

8. 實(shí)施或參與試驗(yàn)的人員必須受過完整的訓(xùn)練、具備科學(xué)的資格。

9. 一旦感到身體或心理難以繼續(xù)，受體有權(quán)立即停止試驗(yàn)。

10. 同樣地，醫(yī)療人員一旦發(fā)現(xiàn)繼續(xù)試驗(yàn)會帶來危險，試驗(yàn)就必須停止。

紐倫堡審判期間對納粹醫(yī)生的庭審照片丨來源：clinfield.com

1964年，第十三屆醫(yī)學(xué)協(xié)會通過了《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》（簡稱《赫爾辛基宣言》），基于《紐倫堡法則》再次明確了人體試驗(yàn)必須遵守的重要倫理原則，如知情同意、尊重原則、倫理審查等，版本不斷修訂至今。這兩份重要的國際經(jīng)典文獻(xiàn)設(shè)立了醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的倫理底線，是各國——包括我國在內(nèi)——在制定相應(yīng)監(jiān)督和管理規(guī)范時遵循的基礎(chǔ)。

然而，細(xì)看其中究竟，兩份文件都沒有明確討論自體實(shí)驗(yàn)問題?；蛟S可以理解為，自體實(shí)驗(yàn)并非明令禁止。至于國家內(nèi)部辦法，在我國，國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會組織今年4月發(fā)布了最新修訂的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]，詳細(xì)定義了研究者和受試者，并制定了研究者的具體行為規(guī)范守則，但其中并沒有提到研究者是否能夠成為受試者，展開自體實(shí)驗(yàn)等情況。

Weisse在自己發(fā)表的文章中提到，他曾給美國食品藥品管理局（FDA）、國立衛(wèi)生院（NIH）和醫(yī)學(xué)研究所寫過郵件，詢問是否有具體指南或政策，都沒有得到肯定答復(fù)。

不過，自體實(shí)驗(yàn)的確不受鼓勵。以美國為例，1954年，NIH曾限制將研究人員作為本人研究的受試者[4]。根據(jù)1974年的《國家研究法案》，所有需要在人類受試者身上展開的研究，都要經(jīng)過研究機(jī)構(gòu)倫理審查委員會的批準(zhǔn)。如今，美國大多數(shù)的研究機(jī)構(gòu)還遵守著《美國聯(lián)邦受試者保護(hù)通則》（Federal Policy for the Protection of Human Subjects，簡稱《通則》the Common Rule），要求受試者知情同意，還要給高危人群提供額外保護(hù)，譬如囚犯、孕婦、兒童和胎兒等。如果以上都行不通，研究者才可以推舉自己成為和其他人一樣的候選被試。

除此之外，《通則》還監(jiān)管著聯(lián)邦資助的研究。例如，新冠疫情期間，一些科學(xué)家——以哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家George Church為代表，參與了公民科學(xué)組織RaDVaC（Rapid Deployment Vaccine Collaborative，意為“疫苗快速部署協(xié)作”）的鼻腔噴劑疫苗研發(fā)并自行接種，雖然RaDVaC并未使用任何聯(lián)邦基金，但George Church所在的哈佛大學(xué)要遵守政策依從性保證（Federal Wide Assurance），也就是說，大學(xué)公共機(jī)構(gòu)展開的所有研究活動，無論資金來源，都要接受一份機(jī)構(gòu)的原則聲明指導(dǎo)，該聲明旨在保護(hù)人類受試者權(quán)利和利益，而且所涉及的美國機(jī)構(gòu)和其審查委員會都要遵守《通則》的規(guī)范。據(jù)報道，自體接種實(shí)驗(yàn)免疫反應(yīng)研究是在George Church的哈佛實(shí)驗(yàn)室所計劃展開的，那這是不是也獲得了倫理審查委員會批準(zhǔn)，并接受相應(yīng)規(guī)范的監(jiān)督指導(dǎo)呢？目前并沒有相關(guān)消息。

與此同時，F(xiàn)DA在藥物資源方面（包括人類生物材料和生物制劑）也具有類似的監(jiān)督規(guī)范權(quán)力。因此，RaDVaC項(xiàng)目用到的所有生物材料應(yīng)該也在FDA管理的范圍內(nèi)。盡管歷史上FDA從沒有行使這樣的權(quán)力來規(guī)范小規(guī)模的自體實(shí)驗(yàn)，但還是保留著將來使用的可能性。

實(shí)際上，自體實(shí)驗(yàn)的做法似乎正在慢慢失去醫(yī)學(xué)界內(nèi)部的支持?，F(xiàn)代生命科學(xué)研究的倫理審查嚴(yán)格程度較之過去大大提高了，受試者招募也越來越強(qiáng)調(diào)合規(guī)性。Weisse的研究揭示，上世紀(jì)后半葉自體實(shí)驗(yàn)數(shù)量驟降，只出現(xiàn)了82例。他認(rèn)為，合作研究規(guī)模擴(kuò)大也是重要的原因：“近幾年的潮流趨向于合作研究，規(guī)模往往很大，因此一個人躲在實(shí)驗(yàn)室展開自體實(shí)驗(yàn)，這種做法像老古董一樣了?！?/p>

自體實(shí)驗(yàn)所引發(fā)的科學(xué)及倫理問題也不可小覷。還是以RaDVaC為例：如果RaDVaC打算普遍推廣自研疫苗的相關(guān)專業(yè)知識，那么，僅來自非系統(tǒng)性自體實(shí)驗(yàn)的小規(guī)模數(shù)據(jù)分析是否在科學(xué)上有效呢？如果研究人員高估疫苗作用，或者未能報告副作用，那么實(shí)驗(yàn)結(jié)果就會出現(xiàn)偏倚，也就不太可能產(chǎn)生有用的信息。

而且，自體監(jiān)測實(shí)驗(yàn)無法采取隨機(jī)雙盲對照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計。在隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，研究人員不知道誰接受了干預(yù)措施，誰拿到的是安慰劑，這是為了最大程度地排除無關(guān)因素的干擾。然而，研究者本人參與試驗(yàn)，其參與動機(jī)可能會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，降低研究的客觀性。

總之，RaDVaC尚無法與精心設(shè)計、標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)化的疫苗實(shí)驗(yàn)相提并論，數(shù)據(jù)的有效性和有用性問題，疫苗接種者的評估或監(jiān)控問題，揭盲問題，對照組問題，這些都存在疑問。

除了實(shí)驗(yàn)及研究者本身之外，參與自行接種的其他同行、朋友和家人，甚至包括那些通過網(wǎng)絡(luò)獲取配方而自制疫苗使用的人，盡管他們都遵循專業(yè)建議（讓我們假設(shè)所有人都遵守了），但仍有可能高估自己的免疫情況，認(rèn)為自己受保護(hù)了，就不再遵守原先的防疫措施，結(jié)果成了實(shí)際上的風(fēng)險源。[5]

因此，自體實(shí)驗(yàn)過去、現(xiàn)在乃至未來可能始終會是一種游走在“灰色地帶”的邊緣性操作。面對過往成功的案例，我們確實(shí)很難反駁，甚至徹底抹殺其存在的意義，但時至今日，面對嚴(yán)格的限制審查和各種規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化，自體實(shí)驗(yàn)也許會隱秘于“灰色地帶”，不再被報告出來。

新冠疫情時代的自體實(shí)驗(yàn)

在新冠疫苗研發(fā)如火如荼之際，自體實(shí)驗(yàn)再次浮出水面。今年2月，有媒體報道，天津大學(xué)免疫學(xué)家黃金海教授一口氣服用了四倍劑量的自研口服實(shí)驗(yàn)疫苗，雖然未報告任何不良反應(yīng)，但校方很快澄清，該疫苗仍需后續(xù)動物及人體實(shí)驗(yàn)證明其效果和安全性。

7月末，中國疾病控制和預(yù)防中心主任高福在一次網(wǎng)絡(luò)研討會上提到自己也注射了一種實(shí)驗(yàn)性疫苗，希望增強(qiáng)公眾對疫苗的信心。

俄羅斯也有類似的舉動。莫斯科加馬列亞流行病與微生物學(xué)國家研究中心主任Alexander Gintsburg承認(rèn)，今年3月，在人體臨床試驗(yàn)開始前，就先給自己注射了最新研發(fā)的疫苗。

而前文提到的美國RaDVaC的自研新冠疫苗鼻腔噴劑在網(wǎng)絡(luò)媒體平臺上著實(shí)火了一把，該項(xiàng)目的聯(lián)合創(chuàng)始人Preston Estep表示自己最先接種了該疫苗，同時參與的還有20名其他研究人員，包括前面提到的George Church。7月，他們在組織官方網(wǎng)站上公開了“白皮書”，共享了具體配方，以供他人復(fù)制。[6]

RaDVaC的聯(lián)合創(chuàng)始人Preston Estep（左）與哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家George Church（右）于2018年的合照丨來源 ：@PrestonWEstep/Twitter

除了病毒科學(xué)家以外，還有所謂的“生物黑客”（biohackers），他們往往是一些離開科學(xué)界的科研工作者，獨(dú)立成團(tuán)，用DIY方式研發(fā)新疫苗。比如，曾經(jīng)給自己進(jìn)行全身微生物組移植（包括糞便移植）的Josiah Zayner，這位畢業(yè)于芝加哥大學(xué)的生物博士公開了自行注射DIY新冠疫苗計劃，并在Twitter上直播團(tuán)隊成員制作疫苗并注射的全過程。[7]

自體實(shí)驗(yàn)疫苗，能放心使用嗎？

無論自體實(shí)驗(yàn)科學(xué)家以及黑客的動機(jī)如何，究竟是獻(xiàn)身科學(xué)、造福大眾，還是面對成功可能帶來的名利而大膽賭上一把；無論這些自體實(shí)驗(yàn)所證明的疫苗效力如何，當(dāng)少數(shù)研究者得到的有效實(shí)驗(yàn)成果要轉(zhuǎn)化為大眾所用的實(shí)用疫苗，我們都不應(yīng)該忽視疫苗研發(fā)過程中最最重要的標(biāo)準(zhǔn)：疫苗安全性。

疫苗從研發(fā)到最終上市使用，要經(jīng)過五個階段，分別是研發(fā)階段、注冊階段、生產(chǎn)階段、流通階段和使用階段。從研發(fā)到獲批上市之前，所有疫苗必須經(jīng)過三期臨床試驗(yàn)。而且每個階段都層層把關(guān)，目的在于確保疫苗的安全性。只要有一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)閃失，都可能付出沉重的代價。歷史上，救命疫苗變成害人毒疫苗的情況在很多國家都發(fā)生過，例如美國的科特事件（1955）、日本的乙肝疫苗使用帶毒血清事情（1996）、印度篡改五聯(lián)疫苗質(zhì)保時間（2015）等等。

圖：脊灰疫苗面世后，迫于民眾的急切需求，F(xiàn)DA迅速授權(quán)5家制藥公司生產(chǎn)疫苗。其中，科特制藥公司由于缺乏疫苗生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，沒能充分中和病毒毒性，讓原本能產(chǎn)生抗體的疫苗變成了傳播病毒的殺手，導(dǎo)致4萬名兒童感染，200人不同程度致殘，10人死亡。圖為科特制藥公司（Cutter Laboratories）職員在為疫苗發(fā)送做準(zhǔn)備。來源|美聯(lián)社

另外，全球各國對待疫苗所持的態(tài)度差異也不小。達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇近期與益普索(Ipsos) 進(jìn)行的一項(xiàng)全球調(diào)查顯示，對新冠疫苗接種意愿最高的國家分別是中國（97%）、巴西（88%）、澳大利亞（88%）和印度（87%）[8]。而在美國，人們對于疫苗的信任度極其低迷，民調(diào)顯示，即使疫情兇猛，也只有50%的美國人確認(rèn)自己會接種疫苗。

如今冒出來的各種自體實(shí)驗(yàn)疫苗其實(shí)再次迎合了大眾千呼萬喚的急迫心理，同時也凝聚了全球各地科研人員積極探索的勇氣和決心，可敬可佩。但是，不受控制的自體實(shí)驗(yàn)無論在科學(xué)意義上、倫理上，還是在法律上，都仍處在相當(dāng)曖昧的境地。

若真要獲批上市，進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)和使用階段，參與自體實(shí)驗(yàn)的科學(xué)家還是應(yīng)該老老實(shí)實(shí)遵循標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)規(guī)范，將自己的專業(yè)知識和技能應(yīng)用到更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捻?xiàng)目中。于此同時，監(jiān)管部門也需要始終保持謹(jǐn)慎態(tài)度，畢竟疫苗的安全性始終是重中之重。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298919/

[2] http://www.court.gov.cn/jianshe-xiangqing-172922.html

[3] http://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5525106.htm

[4] https://www.sciencemag.org/careers/2016/12/do-it-yourself-when-researcher-becomes-subject

[5] https://www.scientificamerican.com/article/do-it-yourself-vaccines-for-covid-19/

[6] https://radvac.org/wp-content/uploads/2020/08/White-Paper-SARS-CoV-2-vaccine-ver-3-0-1.pdf

[7] https://www.the-scientist.com/news-opinion/self-experimentation-in-the-time-of-covid-19-67805

[8] https://mp.weixin.qq.com/s/rI0hap6i_UKSGd3--IBLXw