2023年鄭老師多門科研統(tǒng)計課程：多次直播，含孟德爾隨機化方法??

我說過，當研究某一個暴露因素與結(jié)局的關系時，如果不討論中介的直接效應和間接效應時，兩者的中介變量是不好納入回歸模型的！今天的主題是中介分析，但其中的數(shù)據(jù)，證實了我的話。

本文內(nèi)容包括：

1. 文獻解讀

2. 統(tǒng)計學方法

3. 閑來鄭語

2020年6月，英國劍橋大學學者在《Stroke》（1區(qū)，IF=8.3）發(fā)表題為："?Network Efficiency Mediates the Relationship Between Vascular Burden?and Cognitive Impairment: A Diffusion Tensor Imaging Study in UK Biobank "?的研究論文。

這項研究對19346名接受了彌散性MRI和認知測試的英國生物銀行(UK Biobank)參與者進行分析，全局效率是一種網(wǎng)絡整合的度量，是通過使用確定性擴散束狀圖構(gòu)建的白質(zhì)網(wǎng)絡來計算的。使用多元線性回歸確定人口統(tǒng)計學因素、血管危險因素和白質(zhì)高強度是否與全局效率相關，結(jié)構(gòu)方程模型(SEM)對多元回歸進行建模，最后使用中介分析來確定全局效率是否解釋了血管負荷與認知之間的關系。結(jié)果表明，在一般人群中，血管負擔與全局效率降低和認知障礙有關。網(wǎng)絡效率在血管負荷與認知的關系中起部分中介作用。

摘要與主要結(jié)果

一、摘要

目的：腦血管疾病導致與年齡相關的認知能力下降，但這一現(xiàn)象背后的機制尚不完全清楚。我們假設血管危險因素會通過破壞腦白質(zhì)網(wǎng)絡效率導致認知障礙。

方法：參與者是來自UK Biobank的19346名神經(jīng)健康個體，他們接受了彌散性MRI和認知測試（平均年齡= 62.6）。全局效率是一種網(wǎng)絡整合的度量，是通過使用確定性擴散束狀圖構(gòu)建的白質(zhì)網(wǎng)絡來計算的。首先，我們使用多元線性回歸確定人口統(tǒng)計學（年齡、性別、種族、社會經(jīng)濟地位和教育程度）、血管危險因素（高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙、體重指數(shù)）和白質(zhì)高強度（WMH）是否與全局效率相關。接下來，我們使用結(jié)構(gòu)方程模型（SEM）對多元回歸進行建模。因變量是使用所有認知數(shù)據(jù)的潛在認知變量，自變量是包括所有血管危險因素（血管負擔）、人口統(tǒng)計學變量、WMH和全局效率在內(nèi)的潛在因素。最后，我們使用中介分析來確定全局效率是否解釋了血管負荷與認知之間的關系。

結(jié)果：即使在控制了WMH后，高血壓和糖尿病也始終與全局效率降低相關。SEM顯示血管負荷與認知相關(P = 0.023)，但在模型中加入全局效率后不相關(P = 0.09)，表明存在中介效應。中介分析顯示，全局效率通過血管負荷對認知有顯著的間接影響(P < 0.001)，表明存在部分中介作用。

結(jié)論：在一般人群中，血管負擔與全局效率降低和認知障礙有關。網(wǎng)絡效率在血管負荷與認知的關系中起部分中介作用。這表明，治療特定的風險因素可能會防止大腦網(wǎng)絡效率的降低，并保持老齡化人口的認知功能。

二、研究結(jié)果

1.由于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、分析質(zhì)量不合格的MR掃描以及MRI分析管道失敗而被排除后，共有19364名參與者擁有可用的彌散性MRI數(shù)據(jù)。表1報告了這部分參與者的描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

2.血管危險因素與白質(zhì)網(wǎng)絡全局效率相關

全局效率的回歸分析結(jié)果如表2所示。第一次回歸包括人口統(tǒng)計學變量、血管危險因素和TBV作為協(xié)變量，結(jié)果顯示除了高膽固醇血癥外，所有變量都與整體效率相關。年齡、TBV和性別解釋了最大的變異，所有其他變量解釋了相對較小的變異。然后，我們將WMH體積加入到該回歸模型中，以確定血管危險因素是否僅僅導致SVD, SVD本身會導致網(wǎng)絡中斷。正如預測的那樣，在控制了所有其他變量后，WMH與全局效率相關。在模型中加入WMH后，許多系數(shù)比原來減弱了，導致吸煙和BMI變得不顯著。然而，高血壓和糖尿病仍然很重要，這表明在考慮了WMH之后一些血管危險因素甚至可以預測全局效率。WMH的加入提高了模型的校正R2，似然比檢驗證實完整模型是一種改進（F=1224.3, P<0.001）。用收縮壓代替高血壓后，結(jié)果相同（表3）。

3.在控制全局效率后，血管負荷與認知無關

基于SEM的回歸結(jié)果如表4所示。模型1顯示，所有變量，包括血管負荷、人口統(tǒng)計學變量和WMH都與潛在認知因素相關。在模型2中，在模型1的基礎上增加了全局效率，除血管負擔外，所有變量都保持顯著，這表明血管負擔與認知之間的關系可能部分由全局效率介導。

然后使用赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）對這些模型進行比較，這兩個模型選擇指標的值越小表明模型越好，模型2最小化了AIC（模型1:67384，模型2:67324，ΔAIC=-60）和BIC（模型1:67671，模型2:67619，ΔBIC=-52），表明它是更好的整體模型。

4.全局效率部分介導血管危險因素與認知之間的關系

中介分析的結(jié)果如圖2所示。所有回歸路徑均顯著(P < 0.001)。中介分析表明，血管負荷與認知之間的關系是由全局效率部分介導的，即使在控制全局效率后仍然顯著。

設計與統(tǒng)計學方法

一、研究設計

P（Population）參與者：19346名接受了彌散性MRI和認知測試的英國生物銀行(UK Biobank)參與者。
E（exposure）暴露因素：血管危險因素。
O（outcome）結(jié)局：腦白質(zhì)網(wǎng)絡的全局效率、認知能力評估。
S（Study design）研究類型：隊列研究。

二、統(tǒng)計方法
1.所有分析均在R 3.6.2中進行，使用lavaan包 0.6-5，除非另有說明，所有檢驗均為雙尾，α=0.05。使用錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）對所有報告的p值進行調(diào)整，以便在模型基礎上進行多次比較，具有正傾斜的變量使用log10轉(zhuǎn)換進行轉(zhuǎn)換，如果值<1，則預先添加一個標量常數(shù)。轉(zhuǎn)換的變量包括TDI、BMI、反應時間和視覺記憶。

2.我們的分析試圖回答三個相互關聯(lián)的問題：(1)血管危險因素是否與全局效率相關；(2)控制血管危險因素后，全局效率能否解釋一般認知功能的差異；(3)全局效率是否介導血管危險因素與認知之間的關系?

3.為了回答第一個問題，血管危險因素是否與全局效率相關，我們以全局效率為因變量建立了兩個多元線性回歸模型。在第一個模型中，年齡、性別、種族、教育程度、TDI、標準化TBV和血管危險因素對全局效率進行了回歸，使我們能夠評估每個血管危險因素對全局效率的個人貢獻。第二個模型包括了第一個模型中的所有項，同時添加了標準化的WMH體積作為額外的協(xié)變量來控制SVD的嚴重程度。然后使用似然比檢驗對這些模型進行比較。這些模型的顯著差異表明，除了血管危險因素之外，WMH還解釋了全局效率的額外差異。鑒于血壓對影響全局效率的潛在重要性，我們用收縮壓代替高血壓重復分析。

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