——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進展，將為臨床實踐、多學科討論等提供廣闊、卓越的學術(shù)平臺。

胃癌領(lǐng)域是一直關(guān)注的疾病領(lǐng)域，在化療和靶向治療時代，相關(guān)治療藥物進展較快，與HCC的高度異質(zhì)性密不可分。隨著免疫治療時代的到來，胃癌領(lǐng)域迎來PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合靶向或單藥諸多適應(yīng)癥的獲批，且隨著適應(yīng)癥前移，在胃癌圍手術(shù)期的研究也逐步增多，實現(xiàn)了胃癌全線布局。本次就2023 ESMO會議上有關(guān)胃癌的相關(guān)研究進展。

——Rational 305研究——

研究背景

中國是胃癌高發(fā)國家之一，每年新發(fā)胃癌病例數(shù)大約占到全球一半，且部分患者初診時已經(jīng)處于晚期。既往化療作為標準治療，患者的中位生存期僅1年。隨著腫瘤治療進入免疫治療時代，有效延長了患者的生存周期。

在一項II期研究中，替雷利珠單抗（TIS）聯(lián)合化療一線治療中國胃/胃食管結(jié)合部腺癌(GC/GJC)患者中顯示出持久的抗腫瘤活性（Xu et al，2020）。

RATIONALE 305（NCT03777657）是一項全球性、雙盲、III期研究，對比替雷利珠單抗

聯(lián)合研究者選定的化療方案

（TIS+ICC）與安慰劑聯(lián)合化療（P+ICC）一線治療GC/GJC。

延申內(nèi)容：

歐美和亞洲對于晚期胃癌患者，在臨床實踐上使用的化療方案存在差異，國內(nèi)乃至亞洲及歐洲習慣使用奧沙利鉑+卡培他濱，而美國則更多采用順鉑+氟尿嘧啶方案，因此，RATIONALE 305研究研究者將兩種化療方案都作為入組化療選擇。

報道了PD-L1+人群中期分析（IA）的結(jié)果；ITT人群結(jié)果將在最終分析后呈現(xiàn)。

在對全球3期RATIONALE-305研究（NCT03777657）中

PD-L1陽性（腫瘤面積陽性（TAP）評分≥5%）人群

的預(yù)先指定的中期分析中，TIS（抗PD-1抗體）加（+）化療與PBO+化療相比，在晚期GC/GEJ患者（pts）中顯示出顯著的總生存期（OS）益處。在這里，我們介紹了意向治療（ITT）人群的初步分析結(jié)果。

研究設(shè)計

無論PD-L1表達如何，既往未經(jīng)治療、無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性GC/GJC的成年患者被隨機（1:1）分配為兩組，一組接受TIS（200 mg IV Q3W）加化療（奧沙利鉑[130 mg/m2 IV Q3W]和口服卡培他濱[1000 mg/m2BID，第1-14天，Q3W] 或順鉑 [80 mg/m2 IV Q3W]以及5-氟尿嘧啶[800 mg/m3IV，第1-5天Q3W]），另一組接受安慰劑聯(lián)合化療方案。

隨機分組按區(qū)域、PD-L1表達、腹膜轉(zhuǎn)移和化療方案分層。

排除已知HER2陽性的患者。

RATIONALE 305研究設(shè)定了雙重主要終點，即PD-L1表達人群的總生存期（OS）和意向治療分析（ITT）人群的OS。

次要終點則包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性和生活質(zhì)量。

研究結(jié)果

在數(shù)據(jù)截止時，共有997名患者隨機分組（其中501名患者接受TIS + 化療，496名患者接受PBO + 化療）。最短的研究隨訪時間為24.6個月。

在ITT人群中，TIS組的總生存期較PBO組明顯改善（中位總生存期分別為15.0個月和12.9個月；HR為0.80 [95% CI: 0.70, 0.92]；單側(cè)P值為0.0011）

。表中還列出了其他主要療效結(jié)果。TIS組有268名患者（53.8%）出現(xiàn)3級以上的治療相關(guān)不良事件（TRAEs），而PBO組有246名患者（49.8%）出現(xiàn)。分別有16.1%和8.1%的患者因TRAEs而中止治療，1.2%和0.4%的患者因此死亡。

研究結(jié)論

在ITT人群中，TIS+化療與PBO+化療相比，OS有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，并且耐受性良好。這些數(shù)據(jù)支持TIS+化療組合作為晚期GC/GECJ患者的潛在1L治療選擇。

延伸閱讀

——晚期胃癌一線治療新思考——

隨著更多ICIs聯(lián)合方案研究結(jié)果的陸續(xù)披露，晚期胃癌一線治療的OS數(shù)據(jù)不斷刷新。既往有根據(jù)2023年ASCO GI會議的有關(guān)資料進行過整理，有些數(shù)據(jù)需要再更新，但依然不影響ICIs對于整個胃癌治療格局的改變。 胃癌的治療，相較于肝癌這種化療和靶向都不敏感的癌種，在既往的治療中，一直以化療為主。隨著Biomarker的不斷更新迭代，分子靶向治療也逐步開始嶄露頭角。在免疫治療時代，胃癌也迎來多款免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的新標準方案的獲批。而隨著HER2、PD-L1、CLaudin18.2等靶點產(chǎn)品的不斷推陳出新，目前有必要對晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的系統(tǒng)治療方案進行整理。

根據(jù)JCO最新公布的ASCO指南，整理如下：

目前治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部癌的治療方案

圖1.晚期胃食管腫瘤免疫治療和靶向治療方案

a?

CheckMate 648初步分析的數(shù)據(jù)支持PD-L1 TPS ≥ 1% 的ESCC患者按照推薦意見1.3來治療；CheckMate 648的其他探索性分析發(fā)現(xiàn)，三個研究組91%以上的患者PD-L1 CPS ≥ 1；因此，如果TPS不能獲得，CPS ≥ 1可以用作治療決策的閾值。（CPS，綜合陽性評分；食管鱗狀細胞癌；GEJ，胃食管連接；HER2，人表皮生長因子受體2；PD-L1，程序性死亡配體1；TPS、腫瘤比例評分。）

推薦意見1.3：

HER2陰性PD-L1 CPS≥10的食管鱗狀細胞腫瘤（ESCC）患者，建議使用帕博利珠單抗加氟嘧啶和鉑類化療（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦力度：強）。

表1.?使用納武利尤單抗加化療對比化療一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃、GEJ或食管腺癌（PD-L1 CPS≥5）（CheckMate 649）

表2. 一線治療方案

根據(jù)HER2表達狀態(tài)；PD-L1的CPS、TPS不同cut-off值；不同發(fā)病部位（胃癌、GEJ、ESCC）；對于胃食管腫瘤一線相應(yīng)的治療方案進行了推薦。 而在

歐洲癌癥雜志丨胃腺癌的治療：快速發(fā)展概覽（美圖分享）

一文中，增加了CLDN18.2單抗、Her2陽性胃癌推薦使用K藥。

圖1. 胃癌治療的強制和新興生物標志物

IHC: 免疫組化；ISH: 原位雜交；CPS: 綜合陽性評分；MSI: 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；PCR: 聚合酶鏈反應(yīng)；TMB: 腫瘤突變負荷；EBV: 埃普斯坦-巴爾病毒；NGS: 下一代測序；WES: 全外顯子測序。

圖2. 胃癌和食管胃交界腺癌的治療算法

EGJ：食管胃交界腺癌；ChT：化療；RT：放療；SW：Siewert。

圖3. 胃癌患者正在進行的主要臨床試驗

CT：化療；FGRFi：FGFR抑制劑；PARPi：PARP抑制劑。 患者、腫瘤特征和來自8個隨機III期研究的主要療效結(jié)果，比較化療與化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌患者中的應(yīng)用。中位生存期數(shù)據(jù)顯示在圖4中。

*KEYNOTE-590: 73 % of patients with advanced squamous cell oesophageal carcinoma; oeso: oesophageal; For primary tumor site, only rates of adenocarcinoma histology are indicated; Efficacy results of the KEYNOTE-590 are given for all histology (squamous and adenocarcinoma); **ATTRACTION-4: Japan, Taiwan and South Korea.（原圖比較麻煩，特制作成一張圖方便查閱）

圖4. 在7個隨機III期研究中比較化療與化療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌/食管胃交界腺癌的mOS。