近日，兩位美女研究員——德國(guó)德累斯頓再生療法中心Hannah E. Walters和劍橋大學(xué)Maximina H. Yun的團(tuán)隊(duì)在《Aging Cell》上發(fā)表了一項(xiàng)研究。他們發(fā)現(xiàn)，將衰老細(xì)胞注入蠑螈的斷臂殘肢里時(shí)，顯著增強(qiáng)了蠑螈的肢體再生能力。

抗衰“教父”大衛(wèi)·辛克萊也在推特上也關(guān)注了這篇最新論文。試想，如果摸清楚促進(jìn)蠑螈再生的衰老細(xì)胞性質(zhì)和機(jī)制，或許我們也能掌握自我愈合的魔法，從而擁有一副金剛不壞之身了！

圖注：大衛(wèi)·辛克萊在推特上轉(zhuǎn)發(fā)關(guān)注該篇論文

被譽(yù)為“六角恐龍”的蠑螈之所以能夠?qū)崿F(xiàn)再生，關(guān)鍵原因在于它的殘端組織細(xì)胞有“去分化”能力（dedifferentiation），這是指終末分化的細(xì)胞恢復(fù)到細(xì)胞譜系范圍內(nèi)分化程度較低的狀態(tài)，去分化可以促進(jìn)再生祖細(xì)胞的生成。

圖注：蠑螈

例如，一只成年蠑螈缺了胳膊少了腿，肌體就會(huì)激活自體干細(xì)胞、激發(fā)成熟細(xì)胞去分化，培養(yǎng)出充滿祖細(xì)胞的芽基，由芽基進(jìn)一步復(fù)制、再分化形成功能完備的四肢。

蠑螈的“去分化”可以簡(jiǎn)單理解為“恢復(fù)出廠設(shè)置”，為生產(chǎn)祖細(xì)胞騰挪出空間，從而激發(fā)身體的再生潛能。

值得注意，蠑螈芽基的形成過(guò)程中，衰老細(xì)胞的身影隨處可見。在同樣具有再生天賦的斑馬魚中，也觀察到誘導(dǎo)細(xì)胞衰老增強(qiáng)了魚鰭再生能力，使用抗衰老藥物反而會(huì)降低斑馬魚再生速度。

看到這里，讀者朋友們也許會(huì)疑惑，一向被視為抗衰對(duì)象的衰老細(xì)胞，究竟是怎樣在去分化的再生過(guò)程中發(fā)揮重要作用？

為了解衰老細(xì)胞是否影響及如何影響蠑螈的再生過(guò)程，研究人員誘導(dǎo)了綠紅東美螈四肢間充質(zhì)A1細(xì)胞的DNA損傷，從而獲得衰老表型的A1細(xì)胞，這是蠑螈的一種干細(xì)胞，具有分化能力。

研究員將衰老的A1細(xì)胞和正常的A1增殖細(xì)胞注射入成熟蠑螈的兩條腿后，沿著注射部分將蠑螈截肢。截肢后3周內(nèi)，注入增殖細(xì)胞的蠑螈殘肢生長(zhǎng)到中期芽基階段。令人驚訝的是，注射衰老細(xì)胞的芽基生長(zhǎng)程度更為顯著，在3周內(nèi)達(dá)到了晚期芽基階段。這表明，與增殖細(xì)胞相比，注射衰老細(xì)胞提高了芽基的生長(zhǎng)速度，促進(jìn)了肢體的再生。

圖注：a.：蠑螈截肢實(shí)驗(yàn)過(guò)程；b.：注射增殖細(xì)胞（PRO）和衰老細(xì)胞（SEN）后斷肢芽基生長(zhǎng)情況；c.：芽基/肢體面積之比

為了確認(rèn)衰老細(xì)胞是通過(guò)影響“去分化”促進(jìn)芽基形成，團(tuán)隊(duì)重復(fù)了上述試驗(yàn)。這一次，他們瞄準(zhǔn)了蠑螈的肌纖維。

肌纖維是蠑螈細(xì)胞去分化后祖細(xì)胞增殖、再分化而成的產(chǎn)物，可以通過(guò)黃色熒光蛋白（YFP）和肌球蛋白重鏈（MyHC）進(jìn)行基因識(shí)別。也就是說(shuō)，有黃色熒光出現(xiàn)的地方，就有肌纖維的存在，進(jìn)而證明“去分化”現(xiàn)象的存在。

圖注：YFP+（黃色熒光）標(biāo)記結(jié)果

實(shí)驗(yàn)顯示，新生肢體中，標(biāo)記了YFP+/MyHC?的肌纖維祖細(xì)胞出現(xiàn)在了相應(yīng)的芽基間充質(zhì)中，這表明發(fā)生了“去分化”現(xiàn)象。并且，與注射增殖細(xì)胞的組別相比，注射衰老細(xì)胞后的新生肢體中，去分化發(fā)展出的祖細(xì)胞池顯著擴(kuò)大。

上述結(jié)果表明，增加衰老細(xì)胞可以提高肌肉細(xì)胞去分化能力，從而加快再生進(jìn)程。

明確了衰老細(xì)胞能夠促進(jìn)去分化后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了其背后的機(jī)制，經(jīng)過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證明衰老細(xì)胞是通過(guò)旁分泌機(jī)制，傳遞“去分化”信號(hào)。

旁分泌機(jī)制（Paracrine mechanism）是細(xì)胞間的一種通訊方式，指細(xì)胞分泌物不進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)釋放信號(hào)分子，憑借擴(kuò)散作用調(diào)節(jié)周圍細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能。

研究團(tuán)隊(duì)建立了基于蠑螈A1肌管的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。利用A1肌管模型在體外也能復(fù)刻“去分化”過(guò)程，具體表現(xiàn)在：培養(yǎng)基內(nèi)分化細(xì)胞減少，終末細(xì)胞出現(xiàn)“細(xì)胞周期再進(jìn)入”現(xiàn)象（細(xì)胞重新進(jìn)入生長(zhǎng)周期，恢復(fù)增殖能力，屬再分化的一種），最終形成肌管。

鑒于衰老細(xì)胞主要通過(guò)分泌動(dòng)態(tài)、異質(zhì)表達(dá)的SASP因子來(lái)影響周圍環(huán)境，團(tuán)隊(duì)分別培養(yǎng)了增殖細(xì)胞和衰老細(xì)胞，在48小時(shí)后收集它們的培養(yǎng)液。在過(guò)濾后，將培養(yǎng)液混合到肌管細(xì)胞培養(yǎng)基中。

如果衰老細(xì)胞培養(yǎng)液中的肌管出現(xiàn)明顯再生，則說(shuō)明衰老細(xì)胞分泌的因子成功向肌管細(xì)胞發(fā)出了“去分化信號(hào)”。

圖注：細(xì)胞周期再進(jìn)入百分比，藍(lán)色為衰老細(xì)胞組

果不其然，72小時(shí)后，在衰老細(xì)胞培養(yǎng)液的滋潤(rùn)下，肌管細(xì)胞培養(yǎng)基中“細(xì)胞周期再進(jìn)入”比例明顯增加，印證了衰老細(xì)胞可以通過(guò)旁分泌機(jī)制發(fā)出去分化信號(hào)。

這不禁引人遐想，如果衰老細(xì)胞僅需隔空發(fā)出信號(hào)就能促進(jìn)細(xì)胞去分化和周圍細(xì)胞增殖，衰老細(xì)胞可不就“變廢為寶”了！

在分子層面，為識(shí)別衰老細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞周期再進(jìn)入的通路介質(zhì)，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）可能才是衰老誘導(dǎo)細(xì)胞再生過(guò)程中的“關(guān)鍵通路”。

在抑制FGFR信號(hào)時(shí)，條件培養(yǎng)基和衰老細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞周期再進(jìn)入都受到了抑制，這表明FGF信號(hào)通路在衰老細(xì)胞誘導(dǎo)再生的介質(zhì)中扮演了重要的角色。

圖注：FGFR1信號(hào)示意圖

相應(yīng)地，另一項(xiàng)使用FGFR1激活劑的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除了衰老細(xì)胞培養(yǎng)基，其他培養(yǎng)基中激活劑的劑量愈高，細(xì)胞周期再進(jìn)入現(xiàn)象也會(huì)愈明顯。這不僅表明激活FGFR1可以促進(jìn)肌管中的細(xì)胞周期再進(jìn)入，還表明由于衰老細(xì)胞的存在，F(xiàn)GFR1的活性可能已經(jīng)飽和，不會(huì)再隨劑量發(fā)生變化。

明確了如此微觀的受體和通路，是否離人體無(wú)差別利用衰老細(xì)胞促再生又更近了一步！

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

美女研究團(tuán)隊(duì)層層遞進(jìn)地推敲了衰老細(xì)胞促進(jìn)蠑螈去分化再生的背后原因，打通了“現(xiàn)象—機(jī)制—分子介質(zhì)”的理論道路。

蠑螈的再生能力也許就在提示著我們挖掘衰老細(xì)胞的“剩余價(jià)值”，將衰老細(xì)胞“變廢為寶”。當(dāng)人類能像蠑螈一樣將衰老細(xì)胞合理回收再利用，說(shuō)不定我們也能實(shí)現(xiàn)肢體再生乃至器官再生了呢？

——TIMEPIE——

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