晚期肝癌系統(tǒng)治療在可預(yù)見的一段時間內(nèi)，如若藥物依然沒有像乳腺癌領(lǐng)域的DS-8201這種重磅產(chǎn)物，治療模式必然是多藥物、多方式聯(lián)合治療。

而在高度異質(zhì)性肝癌領(lǐng)域，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)用必然進(jìn)入到安全性和療效難以兼顧的尷尬境地。采用多模式治療是其中的一種較為可行的策略。

肝癌轉(zhuǎn)化治療丨TACE加SBRT后序貫免疫治療局晚期uHCC

?一文有對多模式研究進(jìn)行過整理，即

START- FIT研究（NCT03817736）。

cite by：Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):169-178.?也由此引發(fā)了很多思考，并制作了一套幻燈，期望能夠在TACE、SBRT（立體定向放療）在肝癌領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行知識儲備，也由此將2023年ESMO大會上肝癌領(lǐng)域TACE、SBRT的相關(guān)研究進(jìn)行整理，以饗讀者。

START- FIT研究：重要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)設(shè)置

具體研究結(jié)果見上述鏈接，本文主要是理清自己思路，方便試驗設(shè)計。首先送一波已做好的幻燈素材。

如果純照搬START- FIT研究，在真實世界中應(yīng)用，必然受到患者體能狀態(tài)，分期等掣肘因素，如何有效擴(kuò)大應(yīng)用的患者范圍，TACE、SBRT等適用的患者，自然需要明確絕對禁忌?，F(xiàn)在自己腦海中還是沒有明確的患者畫像，那繼續(xù)儲備資料吧。首先以2023 ESMO中有關(guān)TACE和SBRT的研究內(nèi)容進(jìn)行整理。

——2023 ESMO——

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會已于10月20日-24日（中歐夏令時間CEST）在西班牙馬德里召開。ESMO大會涵蓋基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究以及最新臨床研究進(jìn)展，將為臨床實踐、多學(xué)科討論等提供廣闊、卓越的學(xué)術(shù)平臺。

HAIC 治療 HCC

HAIC+安羅替尼+TQB2450輔助治療肝切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝細(xì)胞癌（HCC）患者：一項單中心、非隨機(jī)、開放性臨床研究

背景： 預(yù)防HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移已成為決定肝切除術(shù)成功與否的關(guān)鍵因素。然而，輔助治療的最佳治療策略仍存在爭議。本研究的目的是評估肝動脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合安羅替尼和TQB2450（PD-L1單克隆抗體）輔助治療肝切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險HCC患者的療效和安全性。

方法： 納入的患者為具有一個或多個術(shù)后高危因素的肝細(xì)胞癌（HCC）患者。符合條件的患者在肝切除術(shù)后1個月內(nèi)接受FOLFOX-HAIC（1個療程），并在HAIC的第2天開始給予安羅替尼（10mg，4個療程或8個療程）和TQB2450（1200mg，4個療程）。主要終點(diǎn)為無病生存期（DFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、復(fù)發(fā)時間（TTR）和安全性。

結(jié)果： 截至2023年4月18日，共有72例患者入選，68例可分析。其中，34例已完成治療，26例仍在治療中，8例因不良事件（AE）提前停止治療。肝硬化70.6%，MVI 67.7%，術(shù)前肝內(nèi)病變33.8%！8cm，7.4%帶-！腫瘤病變3例，2.9%伴有腫瘤血栓，2.9%伴有術(shù)前腫瘤破裂或侵犯鄰近器官。中位隨訪6.0個月（范圍0.9-15.1），1例復(fù)發(fā)（DFS為10.87個月），1年DFS發(fā)生率為85.7%，最長DFS超過16.92個月。DFS和OS的中值不可用。安全性分析表明，67名患者（98.5%）經(jīng)歷了治療相關(guān)不良事件（TRAE），常見的3級TRAE包括高血壓（8.8%）、中性粒細(xì)胞減少癥（7.4%）和血小板減少癥（5.9%）。

結(jié)論： HAIC聯(lián)合安羅替尼和TQB2450輔助治療原發(fā)性肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的HCC患者，具有良好的預(yù)后和可耐受的安全性，本研究需要進(jìn)一步隨訪以獲得成熟的數(shù)據(jù)。

一項評價呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗和肝動脈灌注化療（HAIC）治療晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者療效和安全性的II期研究(637P)

背景： 肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者主要的致死因素。FRESCO研究表明呋喹替尼能夠顯著提升CRLM患者的生存期。同時，呋喹替尼聯(lián)用PD-1抑制劑在晚期CRC中展示出良好的療效。HAIC是CRLM患者唯一有效的治療方式。因此，我們開展了一項研究，以評估呋喹替尼聯(lián)用替雷利珠單抗加HAIC治療晚期CRLM患者的療效和安全性。

方法 我們在這項II期研究（NCT05435313）中納入了標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的CRLM患者。符合條件的患者接受呋喹替尼（3mg，qd，po，D2-21，Q3W）聯(lián)合替雷利珠單抗（200mg，ivgtt，D2，Q3W）和HAIC（TOMOX:雷替曲塞 2mg/m2，D1，奧沙利鉑85mg/m2，D1，Q3W；或TOMIRI:雷替曲塞?2mg/m2，D1、伊立替康120mg/m2，D1、Q3W）治療4-6個周期。然后用呋喹替尼和替雷利珠單抗維持治療，直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)為ORR。次要終點(diǎn)為DCR、PFS、6mPFS%、OS和安全性。

結(jié)果 在2022年7月17日至2022年4月27日期間，共有38名患者入選。中位年齡為59歲（范圍：35-73），24人為男性，MSS型占37例，攜帶RAS突變的18例。22名和4名患者之前分別接受過貝伐珠單抗和瑞戈非尼治療。截止數(shù)據(jù)時，29名MSS患者有療效評估數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療的ORR為27.59%（1 CR，7 PR），DCR為93.10%（19 SD）。RAS突變型和野生型的ORR分別為14.29%（2/14）和40%（4/10）。29例患者中有19例（65.52%）顯示腫瘤體積減少。未達(dá)到mPFS和mOS。TEAE主要為1/2級、3/4級，其中5例發(fā)生TEAE，包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、GGT增加、中性粒細(xì)胞減少和AST增加。無治療相關(guān)死亡。

結(jié)論 在本中期分析中，對于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的CRLM患者，呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗和HAIC顯示出良好的療效和可接受的安全性。更新后的數(shù)據(jù)將在未來公布。

肝動脈灌注化療（HAIC）聯(lián)合瑞戈非尼和PD-1抑制劑對比瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑二線治療肝細(xì)胞癌（HCC）（977P）

背景： 肝細(xì)胞癌（HCC）是一種在全球范圍內(nèi)普遍存在的惡性腫瘤，因此，迫切需要更安全、更有效的治療方式來提高HCC患者的生存率。本研究旨在評估HAIC和瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期HCC患者的可行性、療效和安全性。

方法： 這是一項多中心、隨機(jī)對照的肝細(xì)胞癌臨床研究。符合條件的不可切除HCC患者被隨機(jī)分為HAIC聯(lián)合瑞戈非尼和PD-1抑制劑組（HAIC+REG+ICIs組）或瑞戈非尼加PD-1抑制劑組（REG+ICIs）。主要終點(diǎn)是客觀反應(yīng)率（ORR）。次要終點(diǎn)包括PFS、OS、DCR（均由BICR根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行評估）和安全性。

結(jié)果： 截至2023年4月24日，共有45名患者納入，所有患者均可進(jìn)行分析。HAIC+REG+ICIs組和REG+ICIs組分別包括28名和17名患者。中位年齡分別為52.5歲（32-68歲）和47.0歲（24-79歲），每組男性分別占92.9%和94.1%，Child-pugh A/B比例分別為64.3%/35.7%和88.2%/11.8%；

CNLCIb/IIa/IIb/IIa/IIIb/IV期分別為0.0%/3.6%/35.7%/21.4%/32.1%/7.1%和5.9%/11.8%/47.1%/11.8%/17.6%/5.9%。所有患者均感染HBV。中位隨訪時間為16.6個月（1-21.2）。HAIC+REG+ICIs組和REG+ICIs組的ORR分別為39.3%（11/28）和29.4%（5/17），P=0.502。DCR分別為82.1%（23/28）和52.9%（9/17），P1?40.036。HAIC+REG+ICIs組的中位OS明顯長于REG+ICIs組（19.1 vs.NA月，P=0.03；HR=0.039 95%CI:0.101-0.941）。該研究目前正在進(jìn)行中。

結(jié)論：

HAIC聯(lián)合瑞戈非尼和PD-1抑制劑與瑞戈非尼加PD-1抑制劑相比，腫瘤有效率較高，但無顯著差異。然而，HAIC聯(lián)合瑞戈非尼和PD-1抑制劑可以顯著延長二線HCC患者的總生存期。

臨床試驗編號：ChiCTR2100046555。

度伐利尤單抗聯(lián)合肝動脈灌注化療（HAIC）治療伴有嚴(yán)重門靜脈癌栓（Vp3/4）HCC的安全性和有效性——DurHope研究 （983P）

背景 HIMALAYA 試驗表明，在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，度伐利尤單抗（一種PD-L1抑制劑）的療效與索拉非尼相當(dāng)，其安全性更可耐受。

FOHAIC-1研究顯示，對于具有肝內(nèi)高風(fēng)險因素（即Vp4門脈血栓 [PVTT]）的晚期HCC，肝動脈灌注化療（HAIC）比索拉非尼實現(xiàn)更好的患者生存率。

本研究旨在評估度伐利尤單抗加HAIC作為Vp3/4 PVTT?HCC患者一線治療方案的安全性和有效性。

方法： DurHope研究是一項單臂、2期試驗。符合條件的患者為具有Vp3/4 PVTT的HCC，且既往沒有接受過系統(tǒng)治療。

患者每21天為一個治療周期，接受FOLFOX方案（奧沙利鉑130 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2和氟尿嘧啶2400 mg/m2）的HAIC治療（第1-3日），并在每個周期的第7（±2）天靜脈注射1120毫克的度伐利尤單抗，持續(xù)8個周期，然后每28天為一個維持治療周期，采用度伐利尤單抗（1500毫克）單藥維持治療（1500毫克），直到疾病進(jìn)展、不能接受的毒性或死亡。

主要終點(diǎn)為1年總生存率（OS）。次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）、根據(jù)RECIST v1.1的客觀縮小率（ORR）和安全性。

結(jié)果： 在截至2023年3月20日的這一中期分析中，納入至少接受一周期度伐利尤單抗和HAIC的19名患者。ORR為47.4%（9/19），其中有1個完全緩解和8個部分緩解。中位反應(yīng)時間為1.3個月（95% CI，1.3-2.7），中位反應(yīng)持續(xù)時間為5.4個月（95% CI，3.7-5.8）。最常見的治療相關(guān)不良事件（TEAEs）是低白蛋白血癥（18 [94.7%]），貧血（17 [89.5%]）和中性粒細(xì)胞減少癥（16 [84.2%]）。13名患者（68.4%）出現(xiàn)3/4級TEAE。兩名患者（10.5%）出現(xiàn)4級上消化道出血。

結(jié)論： 度伐利尤單抗加HAIC聯(lián)合方案在Vp3/4 PVTT的HCC患者中的ORR為47.4%，顯示出有潛力的抗腫瘤活性。預(yù)防性胃腸內(nèi)窺鏡檢查是降低這類患者出現(xiàn)消化道出血風(fēng)險的必要措施。目前正在招募患者，并需要更長期的隨訪以評估生存數(shù)據(jù)。臨床試驗注冊號：NCT04945720。

應(yīng)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測肝動脈灌注化療中不可切除肝細(xì)胞癌的預(yù)后（990P）

背景： 肝動脈灌注化療（HAIC）被認(rèn)為比傳統(tǒng)的全身化療更有效，對于治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者具有巨大的潛力。然而，目前還不清楚哪個群體能從HAIC中獲益更多。

方法： 回顧性地納入了2019年5月至2022年3月間在中山醫(yī)院接受HAIC治療的191名不能手術(shù)切除的HCC患者。根據(jù)增強(qiáng)T1加權(quán)、增強(qiáng)T2加權(quán)、動脈期和延遲期照片計算了放射微觀評分。通過Cox回歸分析確定與總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)的臨床因素。在數(shù)據(jù)集的70%上構(gòu)建了AlexNet、ResNet和Inception三種不同的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，并在剩余的30%上進(jìn)行測試。最終將放射微觀評分和臨床因素反映到模型中。計算了均方誤差（MSE）和時間相關(guān)的接收操作特征曲線（ROC）用于評估模型。

結(jié)果： OS模型包括放射微觀評分、HAIC周期數(shù)、腫瘤血栓、PIVKA-II、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（g-GT）和C-反應(yīng)蛋白。PFS模型包括放射微觀評分、HAIC周期數(shù)、腫瘤血栓、NLR和g-GT。AlexNet-OS模型、ResNet-OS模型和Inception-OS模型的均方誤差分別為1.0068、0.9023和0.8506。AlexNet-PFS模型、ResNet-PFS模型和Inception-PFS模型的均方誤差分別為0.6658、0.6819和1.1012。

結(jié)論： 該研究使用了整合了放射微觀信息和臨床因素的模型，有助于預(yù)測接受HAIC治療的不能手術(shù)切除的HCC患者的OS和PFS。

累了，抓緊搞完明天在看，睡覺了

——HAIC改寫中晚期HCC治療格局——

肝癌現(xiàn)有的治療方法眾多，包括外科手術(shù)、血管性介入、局部治療、靶向藥物治療、化療、放療等，然而，僅僅依靠單一手段治療能取得的療效已經(jīng)進(jìn)入平臺期，很難再進(jìn)一步獲得明顯進(jìn)步。尤其是，我國64%的原發(fā)性HCC患者在初診時已屬于BCLC-B和C期，并多伴有肝內(nèi)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移。這類患者接受系統(tǒng)治療藥物的療效有限，生存獲益仍不盡人意。 目前，依托于我國專家在HAIC為代表的局部治療領(lǐng)域取得了非常不錯的成績，在臨床上挽救了很多不可切除患者的轉(zhuǎn)化切除。對于可手術(shù)或不可手術(shù)的中晚期肝癌，采用免疫聯(lián)合侖伐替尼，并配合TACE、肝動脈灌注化療（HAIC）或放療等局部治療手段已是主流治療策略。

中山大學(xué)腫瘤防治中心聯(lián)合國內(nèi)4家中心開展的“頭對頭”對比FOLFOX-HAIC與TACE用于不可切除的大HCC一線治療的III期臨床研究成果在線發(fā)表于全球頂級腫瘤期刊Journal of Clinical Oncology。該研究結(jié)果證實了FOLFOX-HAIC與索拉非尼相比，顯著提高了沒有大血管侵襲或肝外擴(kuò)散的不可切除的大肝癌(最大直徑≥7cm)成人患者患者的OS。 而III期對照試驗如果發(fā)表于高度認(rèn)可的期刊，是有可能改寫歐美指南的。那就有可能對于目前主流推薦的TACE造成沖擊，即將發(fā)布的2021版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》也將推薦HAIC用于CNLC IIb期HCC。期待中國臨床專家在國際上發(fā)出更多的中國聲音，拯救更多超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者及中晚期不可手術(shù)患者。

參考文獻(xiàn)：

1.Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix; Hepatocellular carcinoma,Lancet 2018; 391: 1301–14 2018; http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)30010-2 2.Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP, Chen MS, Shi M. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Oct 14: JCO2100608. doi: 10.1200/JCO.21.00608IF: 45.3?Q1?. PMID: 34648352IF: 45.3?Q1?.