撰文| 返樸

2020年10月5日，Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles M. Rice三位科學家因發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒而共同獲得2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

三人的工作大致是：Harvey J.Alter發(fā)現(xiàn)了丙型肝炎；Michael Houghton分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），使得在分子水平檢測丙肝病毒成為可能，這使丙肝病毒很快地幾乎從輸血及血制品供應中絕跡，避免了大量的丙肝感染。當時，制約丙肝藥物研發(fā)的瓶頸在于丙肝病毒極難在實驗室環(huán)境下進行復制，而Charles Rice找到了丙肝病毒的“共有序列”（consensus sequence），建立了高效的復制丙肝病毒的細胞系。

丙肝在中國

根據(jù)中國疾病預防控制中心（CDC）的介紹，丙型病毒性肝炎是以血源性傳播為主的傳染性疾病，感染丙肝病毒（Hepatitis C Virus, HCV）后，慢性化率為55％~85％，一般人群感染20年后肝硬化發(fā)生率為5%~15%，肝硬化患者的HCV相關肝細胞癌（HCC）年發(fā)生率為2%~4%。

在第69屆世界衛(wèi)生大會上，世界衛(wèi)生組織確定了“2030年消除病毒性肝炎”的總體目標。在2020年7月28日的世界肝炎日，中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心黨委書記劉中夫介紹說，丙型病毒性肝炎是一項嚴重的公共衛(wèi)生威脅，我國有超過760萬丙肝患者，若不能得到及時治療，其中15-30%的患者會在30年內(nèi)發(fā)展出肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等一系列健康問題，嚴重威脅患者的生命和健康。他表示，隨著直接抗病毒藥（DAAs）的問世，絕大多數(shù)丙肝患者可在3個月得到治愈。

最近數(shù)年，中國當局密集批準了多個丙型肝炎直接抗病毒藥物在國內(nèi)上市，也有多種直接抗病毒藥物進入國家醫(yī)保目錄，離2030年的總體目標又近了一步。

返樸專訪清華大學醫(yī)學院研究員 丁強

返樸：2020年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了Harvey Alter（美）、Michael Houghton（英）和Chales Rice（美）三位科學家，表彰他們在發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒上的貢獻。為什么得獎的是這三位呢？

丁強：第一位獲獎者Harvey Alter是第一個認識這個疾病（丙型肝炎）的人。上世紀70年代，他提出這是一種新的肝炎，和之前發(fā)現(xiàn)的甲肝、乙肝不同，是由一種新的病毒導致的。到1989年，Michael Houghton終于發(fā)現(xiàn)了這種病毒，命名為Hepatitis C Virus（簡稱HCV），即丙型肝炎病毒，這也是人類第一次利用分子生物學技術發(fā)現(xiàn)一個新的病毒。Charles Rice在隨后的幾年中開發(fā)了一系列研究這個病毒的系統(tǒng)。最終使得科學家有了工具，來做HCV相關的基礎科研以及抗HCV藥物篩選，從而令2013年丙肝藥物上市，幾乎能百分之百地治愈這一慢性疾病。丙型肝炎病毒從被發(fā)現(xiàn)到徹底治愈，差不多40年的時間，這是人類歷史上第一次能夠用藥物來治愈一個慢性疾病。

因此我們可以看到，這三位獲獎人的工作是承前啟后的。

2016年，Ralf Bartenschlager 、Charles Rice和找到治愈丙肝藥物sofosbuvir的科學家Michael Sofia獲得了拉斯克獎。但Sofia這次沒有獲得諾獎，這也體現(xiàn)了諾貝爾獎對最原創(chuàng)工作的看重。

返樸：您的導師是Charles Rice的博士后，您也接觸過Rice，能具體說一說他的工作嗎？

丁強：我博士后的導師是普林斯頓大學Alex Ploss教授，他曾經(jīng)在Rice實驗室工作過。我研究生階段便從事HCV病毒學研究，因此和Charlie在多次會議中有接觸，也和Charlie實驗室很多人是好朋友。

Charlie在加州理工學院做研究生的時候就開始從事黃病毒的研究， 他最著名的工作就是克隆了黃熱病毒（Yellow Fever Virus，簡稱YFV）。1986年起，Charlie在華盛頓大學路易斯分校擔任助理教授，建立了YFV的反向遺傳學系統(tǒng)。1989年的時候，他注意到了Michael Houghton發(fā)現(xiàn)的新病毒HCV。丙肝病毒(HCV)和黃熱病毒（YFV）都屬于黃病毒科，有些相似之處，而當時黃熱病毒疫苗的成功研制，導致相關研究經(jīng)費逐漸減少，因此Charles就轉入了對丙肝病毒的研究。他和德國海德堡大學Ralf Bartenschlager教授分別獨立建立了研究丙型肝炎復制的系統(tǒng)，叫做復制子系統(tǒng)，正是利用該系統(tǒng)，人們才發(fā)現(xiàn)了有效的抗HCV藥物sofosbuvir。2001年Charlie加入洛克菲勒大學，這之后，他又建立了能夠研究病毒整個生活周期的系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)了HCV的受體，并建立了研究HCV感染的人源化小鼠模型。可以說，Charles在該領域做出了一系列的奠基性的工作。

Charles非常注重對學生和博士后各個方面能力的培養(yǎng)，可謂桃李滿天下。這個領域的很多研究者都是從他的實驗室出來的，不少在世界一流大學做教授。中國也有一些科學家在他的實驗室受過訓練，比如復旦大學袁正宏教授和易志剛教授。最近他實驗室的吳顯芳博士也剛剛拿到克利夫蘭的教職，建立自己的實驗室。Charles很喜歡養(yǎng)狗和遛狗，實驗室里養(yǎng)了兩條狗，也喜歡釀葡萄酒。

返樸：得知今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給丙肝病毒研究領域，您有什么感想？

丁強：Hepatitis C領域獲獎特別鼓舞我，它充分體現(xiàn)了基礎研究對人類醫(yī)學的貢獻。大家從先認識一個疾病，到找到導致疾病的病原體，同時建立對這一病毒的研究方法，從而最終找到藥物來治愈這個疾病——這是非常經(jīng)典的、基礎研究促進人類醫(yī)學發(fā)展，人類用科學作為武器戰(zhàn)勝疾病的例子。

2 專訪吉林大學第一人民醫(yī)院院長、《臨床肝膽病雜志》主編 ??？∑?/p>

返樸：您一直在傳染病領域工作，請您從傳染病學的角度來談談三位獲獎者的工作意義。

?？∑妫罕尾《緩陌l(fā)現(xiàn)完整的序列到最終取得治愈方法，總共花費了大概29年的時間，這是人類在對抗病原體類疾病的歷史上，取得勝利最快的一次斗爭，也是戰(zhàn)勝病毒的一個奇跡。從傳染病學工作者的角度來說，我們一直期待丙肝病毒的研究獲獎，而且覺得這個領域應該更早獲獎。因此今天的三位獲獎者是實至名歸的。

1965年乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)以后，人們發(fā)現(xiàn)除了甲型乙型之外，還有一種“非甲、非乙”肝炎的存在，這正是Alter的貢獻。此后，人們耗費了當時所有的技術手段來研究這種新的肝炎。最終，由在Chiron制藥公司工作的Michael Houghton帶領課題組與美國NIH合作，首先分離并鑒定出病毒遺傳序列，并進一步找到了抗原，建立了抗原-抗體依賴的試劑盒，為診斷丙型肝炎病毒感染提供了確切方法，丙肝病毒的研究從此駛入了快車道。

同時，篩查方法的確定也解決了輸血性肝炎的相關問題。1993年左右，中國開始對輸血源進行丙肝病毒的篩查，從那以后，因為輸血導致的丙肝傳染問題總體上得到了根治。

到目前為止，丙肝病毒還不能在細胞模型或者動物模型中復制，但是Charles M. Rice建立了一種假病毒顆粒，這種顆粒可以在細胞內(nèi)模擬丙肝病毒的復制過程，人們正是利用這個模型，找到了抗丙肝病毒的藥物?，F(xiàn)在針對丙肝病毒的不同靶標位置，比如說NS3A\NS4A\NS5B等，已經(jīng)有各種小分子藥物強有力地對抗丙肝病毒，使丙肝的治愈率達到了95%。

返樸：那么中國篩查和治療丙肝的情況怎么樣了呢？

牛俊奇：Charles M. Rice曾經(jīng)在美國肝病協(xié)會上做過一次演講，他說“Hepatitis C virus的研究已經(jīng)成為過去式”，但是對于中國來說，并不是這樣?，F(xiàn)在中國仍然是丙肝病毒感染人數(shù)最多的國家，被診斷的病人只占全部病人的19%，還有大量的丙肝病人未被發(fā)現(xiàn)，我們也期待著國家的篩查政策能夠不斷完善。

現(xiàn)在的藥物治療已經(jīng)非常便宜，治愈一個丙肝病人大約只需要一萬四千元左右花銷和三個月左右的療程，就可以達到95%的治愈率，這是非常了不起的成就。

注：今年諾獎值得注意的兩個變化是：一個就是今年的諾貝爾獎獎金相比去年增加了100萬瑞典克朗，達到1000萬瑞典克朗（約合760萬人民幣）。第二個是將于12月舉行的傳統(tǒng)的頒獎典禮和晚宴被取消，改為線上舉行。