接下來(lái)我要講的是我心目中傳奇中的傳奇——烯糖法和寡糖合成的“烯糖組裝策略”。烯糖法的核心是碳碳雙鍵的“轉(zhuǎn)化”，就是我們需要將烯糖中的碳碳雙鍵進(jìn)行活化，使其轉(zhuǎn)化為可用的糖基供體。我總結(jié)的活化思路有三種，一種是將烯糖與含碘的試劑反應(yīng)，得到鎓鹽中間體，再與糖基受體反應(yīng)得到α連接的糖苷，糖基化反應(yīng)的立體化學(xué)是1,2-trans-雙豎鍵加成。一種是在烯糖的2號(hào)碳上直接引入氨基，這種方法可以用于復(fù)雜糖綴合物的合成，但因?yàn)榫唧w我還不甚了解，在此不做討論。第三種方法是將烯糖轉(zhuǎn)化為1,2-脫水糖，更精確來(lái)講是將烯糖轉(zhuǎn)化為1,2-環(huán)氧化物。Danishefsky（丹尼謝夫斯基，請(qǐng)讓我們記住這個(gè)名字，以下是他的主場(chǎng)）發(fā)現(xiàn)一系列烯糖與3,3-二甲基二氧雜環(huán)丙烷（DMDO，也叫二甲基雙環(huán)氧乙烷）反應(yīng)可以定量且立體選擇性地得到環(huán)氧化物，而環(huán)氧化物可以直接作為糖基供體。由于DMDO氧化烯糖雙鍵的發(fā)現(xiàn)和Danishefsky在該領(lǐng)域出色的工作，確立了烯糖法用于寡糖合成的地位。烯糖法在血型決定子的合成中占有重要地位，下面我就講一下Danishefsky在1995年的一項(xiàng)研究中使用他的“烯糖組裝策略”合成O型血中的一個(gè)四糖（H-Type Ⅱ Tetrasaccharide Glycal，一個(gè)Ⅱ型的血型決定子）。

首先，我們需要一個(gè)半乳烯糖，但是我們要將它的三個(gè)羥基保護(hù)。Danishefsky選擇使用一種硅烷（TIPS）來(lái)對(duì)6號(hào)碳上的羥基進(jìn)行保護(hù)，而半乳烯糖的3、4位則選擇以環(huán)碳酸酯作為保護(hù)基。值得注意的是，這里使用的試劑CDI（N-N’羰基二咪唑）是一個(gè)二氧化碳的衍生物，其環(huán)碳酸酯化的最初報(bào)道里使用的是劇毒的光氣，用CDI也可以達(dá)到同樣的效果，環(huán)碳酸酯在酸性條件下很穩(wěn)定，在堿性條件下的穩(wěn)定性也高于酯類，這就體現(xiàn)出保護(hù)基的選擇思想。接下來(lái)是對(duì)烯糖進(jìn)行環(huán)氧化處理，使用的試劑就是我們前面提到的DMDO，這時(shí)我們會(huì)以20:1的選擇性得到α-環(huán)氧化物，這就是四糖中的第一個(gè)糖模塊。接下來(lái)兩個(gè)糖模塊的合成需要借助一個(gè)金屬試劑——二-（三丁基錫）氧化物。葡萄烯糖與錫試劑反應(yīng)，由于氧的親核性，會(huì)生成葡萄烯糖與三丁基錫的分子內(nèi)配合物。接下來(lái)，該配合物與季銨鹽（TBABr）反應(yīng)和進(jìn)行芐溴反應(yīng)后生成4-OH保留的芐基化產(chǎn)物，它就是第二個(gè)糖模塊。4-OH在整個(gè)過(guò)程中是“鈍化”的，因?yàn)殄a絡(luò)合物的結(jié)合和溴的進(jìn)攻，導(dǎo)致了3、6位的高活性，使芐基化反應(yīng)可以迅速完成而不波及到4-OH。再接下來(lái)是對(duì)另外一個(gè)半乳烯糖進(jìn)行處理，首先還是用硅烷衍生物（TBS）對(duì)6-OH進(jìn)行保護(hù)，再用錫試劑對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分子內(nèi)配位得到第三個(gè)糖模塊。第四個(gè)糖模塊的母體是一個(gè)L-半乳糖的甲基化衍生物，首先我們要保護(hù)端基碳，使用的方法就是Fischer糖基化反應(yīng)引入甲基保護(hù)基，再將它其他的羥基全部芐基化。接下來(lái)的步驟是我比較困惑的地方，先在強(qiáng)酸中脫去端基甲基，這個(gè)沒(méi)什么問(wèn)題。接下來(lái)的一步我有點(diǎn)搞不明白，使用二乙基三氟化硫基胺（DAST）使端基的官能團(tuán)由羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榉?，在這里氟的引入是非立體選擇性的，生成的產(chǎn)物是端基異構(gòu)的外消旋體，我不明白其具體的反應(yīng)機(jī)理，看起來(lái)是SN1，結(jié)果是SN2（當(dāng)然這不一定是親核取代反應(yīng)），還是產(chǎn)物自動(dòng)地異構(gòu)化得到α和β構(gòu)型的1:1混合物。無(wú)論如何，這個(gè)氟代的糖衍生物就是第四個(gè)糖模塊。接下來(lái)就是四個(gè)糖模塊的偶聯(lián)了，我們先用環(huán)氧化的半乳烯糖衍生物作為糖供體，4-OH保留的葡萄烯糖衍生物作為糖受體，THF中的無(wú)水氯化鋅作為催化劑，使環(huán)氧開(kāi)環(huán)，形成β-1,4-糖苷鍵。半乳糖基的3-OH此時(shí)是裸露的，所以它是下一步反應(yīng)的糖受體。再使用氯化亞錫選擇性促進(jìn)氟代糖與這個(gè)二糖的反應(yīng)，這里形成的糖苷鍵我認(rèn)為是α-1,3-糖苷鍵。將這個(gè)三糖中的烯糖模塊活化為糖基供體用了烯糖活化的第一種方法，就是碘糖基化反應(yīng)。之后我們用銀離子沉淀碘，這時(shí)碳正離子與端基的磺酰胺基反應(yīng)形成吖啶環(huán)而被穩(wěn)定，第三個(gè)糖模塊親核進(jìn)攻吖啶環(huán)的1位，磺酰胺基重排到原來(lái)烯糖的2位，形成目標(biāo)四糖的帶保護(hù)基產(chǎn)物。接著分別使用氨基鈉和甲醇鈉在有機(jī)溶劑中脫保護(hù)基，但是還有一個(gè)問(wèn)題，就是這個(gè)氨基應(yīng)該乙?；?。然后……用吡啶衍生物（DMAP）催化全乙?；笤儆眉状尖c脫去羥基上的乙酰基，就……成功啦！在這個(gè)血型決定子中，保留的烯基是為了方便將四糖與蛋白質(zhì)等相連，這對(duì)其在免疫學(xué)和生物學(xué)上的用途是十分必要的。

此部分參考文獻(xiàn)：

[1]《糖化學(xué)》?蔡孟深、李中軍主編 化學(xué)工業(yè)出版社（2007）

[2]《有機(jī)合成進(jìn)階·第二冊(cè)》 裴堅(jiān)譯 化學(xué)工業(yè)出版社（2005）