從最初眾所周知的常用抗瘧藥，到頗有希望的抗新冠病毒明星藥物，在疫情期間，羥氯喹的臨床研究經(jīng)歷了總統(tǒng)帶貨、數(shù)據(jù)造假、臨床試驗(yàn)中止又重新開始……等等揪心的波折。這些波折，多少與數(shù)據(jù)有關(guān)，多少與科學(xué)以外的東西有關(guān)？

撰文 | 姬智

2020年6月4日，《柳葉刀》前不久發(fā)表的針對羥氯喹的重磅研究論文被撤稿，理由是無法提供原始病例數(shù)據(jù)。各大媒體驚曝?cái)?shù)據(jù)提供者Surgisphere公司很有可能涉嫌偽造數(shù)據(jù)。而WHO的羥氯喹臨床試驗(yàn)在五月末被叫停，又在一周后重啟，羥氯喹再次被推上風(fēng)口浪尖。

2020年羥氯喹臨床研究大事件

老藥新用：羥氯喹（HCQ）重放異彩

目前眾多進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的明星藥物中，很大一部分是在研的創(chuàng)新型藥物，例如大名鼎鼎的瑞德西韋。而羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）并非是未上市的新藥，相反，它的歷史十分悠久。氯喹是早期用于抗瘧的傳統(tǒng)藥物，羥氯喹是其改良版本。它在氯喹結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，使用羥乙基替代了一個乙基，其治療效果與氯喹類似，但毒副作用卻顯著減少。

1955 年，美國批準(zhǔn)了羥氯喹的醫(yī)療用途[1]，將其列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單。羥氯喹成為醫(yī)療體系中最安全、最有效的藥物，2007至2017 年間，它一直穩(wěn)居美國最常用處方藥排名前200，年均處方量超過 500 萬張[2]。

雖說羥氯喹屬于抗瘧疾藥，但它同時也可以治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病，近年來，隨著人們對其作用機(jī)制的了解愈發(fā)深入，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道羥氯喹有新的治療用途：它可以抗炎，是系統(tǒng)性血管炎的潛在藥物[3]；與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物聯(lián)用，能增加腫瘤細(xì)胞對多種藥物的敏感性[4]。

羥氯喹的抗病毒潛力也不是近期才發(fā)現(xiàn)的。早在新冠疫情暴發(fā)之前，科研人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了氯喹系藥物潛在的抗病毒性質(zhì)。在體外實(shí)驗(yàn)中，羥氯喹被發(fā)現(xiàn)可以有效抑制HIV活性[5]，因此2012年就已經(jīng)有科研人員測試過羥氯喹治療HIV病人的潛力[6]。

撲朔迷離的新冠之旅

? 早期小型臨床試驗(yàn)帶來振奮人心的結(jié)果

新冠疫情暴發(fā)之后，羥氯喹最早在中國的一些小型臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出效果。2020年2月18日，澎湃新聞發(fā)表了一篇題為《武大人民醫(yī)院小范圍臨床試驗(yàn)：羥氯喹治療新冠肺炎有短期療效》的報(bào)道。報(bào)道稱，武大人民醫(yī)院皮膚科經(jīng)治的80例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者無一感染新冠，考慮可能是羥氯喹的效果，因此研究組開展了羥氯喹治療新冠病毒肺炎患者的臨床試驗(yàn)。報(bào)道指出，截至2月17日，該院“羥氯喹+基礎(chǔ)治療組 (阿奇霉素) ”入組20例新冠肺炎患者，使用羥氯喹治療后，患者在1～2天臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。然而，這項(xiàng)研究的病例較少，并不能確證羥氯喹的治療作用，不過這讓大家對羥氯喹的后續(xù)研究充滿了期待。

3月18日，WHO宣布開展多項(xiàng)大型國際合作的臨床試驗(yàn)，名為“團(tuán)結(jié)”，旨在尋找有效治療Covid-2019的方法。其中也包括對羥氯喹的臨床研究。[7]

隨后，法國研究人員也開展了人數(shù)規(guī)模相似的臨床實(shí)驗(yàn)，42名符合標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入實(shí)驗(yàn)，其中26名作為實(shí)驗(yàn)組使用羥氯喹治療，16名作為對照組。結(jié)果表明，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組病人的病毒載量顯著減少（圖3）。這表明羥氯喹可以有效抵抗新冠病毒 (SARS-CoV-2) 感染，特別是與抗生素阿奇霉素（azithromycin）聯(lián)用時，效果更好。這一結(jié)果于3月20日發(fā)表于《國際抗菌雜志》（International Journal of Antimicrobial Agents）[8]。雖然研究結(jié)果振奮人心，但試驗(yàn)規(guī)模實(shí)在是太小，并不足以證明羥氯喹對大眾的有效性

? 特朗普成為帶貨之王

法國的這篇論文上線之后，3 月 21 日，美國總統(tǒng)特朗普在推特發(fā)文，推薦使用“羥氯喹+阿奇霉素”療法，認(rèn)為它可以有效抑制新冠病毒，他甚至將羥氯喹冠名為“來自上帝的禮物”。特朗普在推文中表示這是FDA的建議，但當(dāng)晚就遭到FDA 的官方否認(rèn)，F(xiàn)DA表示，對此應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

在特朗普不遺余力的宣傳下，美國市場上的羥氯喹被搶購一空，其他國家的羥氯喹也迅速告急。盡管在此期間，醫(yī)學(xué)界對羥氯喹的實(shí)驗(yàn)研究從未停止，也不乏負(fù)面結(jié)果顯示羥氯喹不僅沒有預(yù)防作用，甚至?xí)碇旅母弊饔谩?/p>

總統(tǒng)帶貨的后果是民眾的盲目跟風(fēng)。美國亞利桑那州鳳凰城的一對60多歲的夫妻，聽聞Trump在3月21日新聞發(fā)布會上說羥基氯喹對新冠肺炎 (COVID-19) 很有效，于是決定吃一些來預(yù)防感染。但是他們吃的不是藥物本身，而是通常用于清潔魚缸的添加劑，這個添加劑含有的是氯喹的另一種化學(xué)形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以后30分鐘，這對夫妻就感到很不舒服，送醫(yī)后丈夫死亡，妻子病危。（見《新藥研發(fā)專家的抗疫日記：愿臨床數(shù)據(jù)不再引發(fā)悲劇 | 117三人行》）

在臨床證據(jù)不足的情況下，特朗普力推羥氯喹引發(fā)了洶涌的輿論。雖然此后有研究結(jié)果表明羥氯喹在防治Covid-19方面的作用是“陰性”（negative）的，但特朗普并未放棄他的帶貨行徑。5月18日，特朗普向大眾透露，因?yàn)榘讓m的工作人員感染了新冠病毒，在醫(yī)生的建議下，自己已經(jīng)定期服用羥氯喹以及鋅補(bǔ)充劑預(yù)防新型冠狀病毒（圖5）。

? 兩大頂刊發(fā)布：羥氯喹“無效”，甚至危險(xiǎn)

2020年5月1日，NEJM（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）在線發(fā)表了一項(xiàng)重要的回顧性研究“Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19”（圖6），這項(xiàng)研究并不是一個專門針對羥氯喹隨機(jī)雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)，而是通過回顧在之前的治療過程中感染新冠病毒的患者，計(jì)算羥氯喹的使用與病人氣管插管及病死率的關(guān)系，以此來評估羥氯喹治療COVID-19的臨床療效。這項(xiàng)回顧性研究包括1376名COVID-19患者，應(yīng)用Cox回歸分析。

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用羥氯喹并不增加或降低患者最終的插管率和病死率，從側(cè)面說明了羥氯喹并無明確臨床療效[9]。很可惜的是，該研究并不是患者隨機(jī)分組的嚴(yán)格雙盲實(shí)驗(yàn)，測試組和對照組之間的最大的區(qū)別只是是否服用羥氯喹，而患者之間可能存在許多差異都會影響療效，卻未被納入研究。因此，這項(xiàng)回顧性研究的結(jié)論還需要進(jìn)一步隨機(jī)雙盲試驗(yàn)來驗(yàn)證。

NEJM發(fā)表的回顧性研究結(jié)果給人們的希望潑上了一瓢冷水，但更糟的還在后頭：5月22日，《柳葉刀》發(fā)表了一篇引起轟動的研究[10]，發(fā)現(xiàn)羥氯喹可能與Covid-19患者的較高死亡率和心臟疾病發(fā)生率增加有關(guān)（圖7）。這項(xiàng)研究分析了近96,000例Covid-19患者數(shù)據(jù)，這些患者僅接受了羥氯喹治療，或僅接受了羥氯喹+抗生素聯(lián)用治療。分析表明，無論是單獨(dú)使用羥氯喹，還是與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一起使用，患者的病死率都較高，而且心律失常的發(fā)生頻率增加。

《柳葉刀》這篇“羥氯喹可能加劇新冠患者病亡風(fēng)險(xiǎn)”的文章引起了全球關(guān)注。出于對羥氯喹不良結(jié)果的擔(dān)憂，5月25日，WHO宣布暫停羥氯喹作為潛在治療新型冠狀病毒的臨床試驗(yàn)?！皥F(tuán)結(jié)”試驗(yàn)的執(zhí)行小組決定在試驗(yàn)中暫停使用羥氯喹類藥物，同時對安全數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。

? 反轉(zhuǎn)：大型研究數(shù)據(jù)被曝作假

《柳葉刀》 發(fā)表的研究引發(fā)了科學(xué)界的諸多爭議，其數(shù)據(jù)來源也備受質(zhì)疑。面對第三方獨(dú)立審核，因無法提供原始病例數(shù)據(jù)，2020年6月4日，這篇文章的3名作者（作者共4人）要求撤回他們的研究（圖7）。

據(jù)英國《衛(wèi)報(bào)》的調(diào)查，這項(xiàng)研究所采用的96,000例Covid-19患者數(shù)據(jù)均來源于一家名不見經(jīng)傳的健康數(shù)據(jù)分析公司Surgiphere，而該公司總裁Sapan Desai正是論文的署名作者之——那位唯一沒有要求撤稿的作者。Surgiphere公司號稱運(yùn)行著世界上最大和最快的醫(yī)院數(shù)據(jù)庫，而衛(wèi)報(bào)的調(diào)查卻表明這家公司的正式員工幾乎沒有科研背景，其中一個員工是科幻作家，另一個是成人模特，總裁Sapan Desai還卷入了三項(xiàng)醫(yī)療事故訴訟[11]。

就在《柳葉刀》這篇論文上線的幾天后，《澳大利亞衛(wèi)報(bào)》就挖出了文中關(guān)于澳大利亞數(shù)據(jù)的明顯錯誤。論文稱，研究人員從來自Surgisphere數(shù)據(jù)庫的5家澳大利亞醫(yī)院采集了數(shù)據(jù)，截止至4月21日，共采集了600名澳大利亞Covid-19患者和73名澳大利亞死者。而來自約翰·霍普金斯大學(xué)的數(shù)據(jù)顯示，截止到那一天，澳大利亞僅記錄了67例Covid-19死亡，直到4月23日，這個數(shù)字才上升到73。

Desai解釋說，Surgisphere庫中的澳大利亞數(shù)據(jù)意外囊括了一家亞洲醫(yī)院，導(dǎo)致了錯誤病例數(shù)字的出現(xiàn)。繼《澳大利亞衛(wèi)報(bào)》的報(bào)道之后，《柳葉刀》發(fā)表了與澳大利亞調(diào)查結(jié)果相關(guān)的一小段撤稿，這是迄今為止對這項(xiàng)研究的唯一修正。

此后，《衛(wèi)報(bào)》聯(lián)系了墨爾本的5家醫(yī)院和悉尼的2家醫(yī)院——沒有這些醫(yī)院的合作，Surgisphere數(shù)據(jù)庫中的澳大利亞數(shù)據(jù)就達(dá)不到那么多。然而，這7家醫(yī)院都否認(rèn)與Surgisphere公司的數(shù)據(jù)庫有任何關(guān)聯(lián)，并表示他們從未聽說過Surgisphere。Desai對此沒有做出回應(yīng)。

? WHO宣布將重新啟動羥氯喹全球試驗(yàn)

6月3日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞表示，在評估目前收集的羥氯喹試驗(yàn)病亡率數(shù)據(jù)后，“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)” 數(shù)據(jù)安全和監(jiān)控委員會建議：無需修改試驗(yàn)方案，繼續(xù)進(jìn)行羥氯喹的治療試驗(yàn)。此前，其數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會發(fā)現(xiàn)，服用羥氯喹的新冠患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。

牛津大學(xué)納菲爾德醫(yī)學(xué)院（Nuffield Department of Medicine, University of Oxford）新興傳染病和全球衛(wèi)生教授Peter Horby說：“（我們）應(yīng)當(dāng)認(rèn)真反思在新冠流行期間，編輯和同行審查的質(zhì)量是否能保證?？茖W(xué)出版首先必須是嚴(yán)謹(jǐn)和誠實(shí)的。緊急情況比以往任何時候都更需要這些價(jià)值觀。"

? 新研究揭示羥氯喹沒有預(yù)防感染的效果

同樣也是6月3日， NEJM發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，表明羥氯喹沒有暴露后預(yù)防新冠感染的作用[12]。

這是在美國和加拿大部分地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)，志愿者網(wǎng)上報(bào)名，接受在線跟蹤調(diào)查，最終選取的參與者都曾有暴露于新冠病毒環(huán)境的經(jīng)歷。對參與者隨機(jī)分配服用安慰劑或羥氯喹，連續(xù)追蹤14天，并通過實(shí)驗(yàn)室測試確認(rèn)參與者最終是否感染Covid-19，以此來驗(yàn)證羥氯喹是否有預(yù)防感染的作用。

該研究共有821名參與者，其中87.6%的參與者 (719人) 曾有與Covid-19確診患者高風(fēng)險(xiǎn)接觸史。追蹤結(jié)果表明，羥氯喹與安慰劑兩組的患者最終的確診率沒有顯著差異，羥基氯喹的副作用比安慰劑更常見 (40.1%比16.8%) ，但沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告。結(jié)果表明，高風(fēng)險(xiǎn)或中度風(fēng)險(xiǎn)暴露后4天內(nèi)開始使用高劑量的羥氯喹并不能預(yù)防與Covid-19相關(guān)的疾病。

圖9 實(shí)驗(yàn)組與對照組的結(jié)果高劑量的羥氯喹并不能預(yù)防與Covid-19相關(guān)的疾病

回歸科學(xué)，保持質(zhì)疑

Surgisphere公司涉嫌偽造數(shù)據(jù)的黑料曝出后，科學(xué)界一片嘩然。美國BOHEMIA項(xiàng)目的首席科學(xué)官、伊維菌素研究者卡洛斯·查庫爾博士（Dr. Carlos Chaccour）在接受《衛(wèi)報(bào)》采訪時說[13]：

“圍繞著羥氯喹出現(xiàn)了政治上的嚴(yán)重兩極分化，決策中摻雜著過多的政治因素。有些人捍衛(wèi)羥氯喹，因?yàn)樗麄儞碜o(hù)特朗普；有些人討厭特朗普，所以他們抵制羥氯喹。但羥氯喹的研究應(yīng)該只和數(shù)據(jù)有關(guān)，和觀點(diǎn)無關(guān)，和政治更無關(guān)。這個世界瘋了?！?This should be about data, not opinions, and absolutely not about politics. The world had gone crazy.

by Dr. Carlos Chaccour

人類與新冠病毒仍然在進(jìn)行持久的斗爭。從現(xiàn)有研究來看，羥氯喹無論是作為預(yù)防藥物還是治療藥物，其有效性與安全性都需要進(jìn)一步考察。除了上文提到的接觸病毒后用羥氯喹預(yù)防感染的試驗(yàn)，還有更多其他隨機(jī)雙盲試驗(yàn)正在進(jìn)行中，或者已經(jīng)在數(shù)據(jù)分析中，來看羥氯喹對Covid-19究竟能起到什么樣的作用。

目前，新冠相關(guān)的科學(xué)研究和報(bào)道層出不窮，從這次的數(shù)據(jù)造假和撤稿事件里，我們或許可以得到更多啟發(fā)：越是在緊要關(guān)頭，越是要強(qiáng)調(diào)科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，科學(xué)的發(fā)展會影響政策的改變甚至于影響到患者的生命。我們要警惕，不能對權(quán)威雜志的結(jié)論盲從，而忽視科學(xué)本來就需要思考與質(zhì)疑的態(tài)度。仍然還有設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)正在檢驗(yàn)羥氯喹治療COVID-19的相關(guān)效果，事情會怎樣發(fā)展，讓我們拭目以待。

在缺乏足夠證據(jù)的情況下，貿(mào)然夸大羥氯喹的效果可能會帶來災(zāi)難性的后果。然而，沒有根據(jù)地夸大其副作用，也會在疫情危急時刻延誤用藥，白白犧牲許多人的生命。越是在急需藥物的緊要關(guān)頭，越是要強(qiáng)調(diào)科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)，摒棄主觀的立場，尊重?cái)?shù)據(jù)，保持質(zhì)疑，不盲從權(quán)威的雜志和結(jié)論。如果將科學(xué)與政治立場掛鉤——不管是有意，還是無意——就仿佛帶著有色眼鏡去檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這樣的科研只會背離真理和研究者的初心。

讓科學(xué)的歸科學(xué)，政治的歸政治。

參考文獻(xiàn)

[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html

[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate

[3] Casian A, Shirish R Sangle, D'Cruz D P. New use for an old treatment: Hydroxychloroquine as a potential treatment for systemic vasculitis[J]. Autoimmunity Reviews, 2018, 17(7)

[4] Verbaanderd C , Maes H , Schaaf M B , et al. Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—chloroquine and hydroxychloroquine as anti-cancer agents[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.

[5] Chiang, G et al. “Inhibition of HIV-1 replication by hydroxychloroquine: mechanism of action and comparison with zidovudine.” Clinical therapeutics vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4

[6] Paton, Nicholas I et al. “Effects of hydroxychloroquine on immune activation and disease progression among HIV-infected patients not receiving antiretroviral therapy: a randomized controlled trial.” JAMA vol. 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936

[7] https://www.who.int/zh/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine

[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8