近年來，衰老這個(gè)議題在我國受到了越來越多的關(guān)注，也從朋友圈中的“震驚體文學(xué)”，變成了科學(xué)家們孜孜不倦地想要攻克的學(xué)術(shù)問題，涌現(xiàn)出了許許多多重磅的抗衰研究。

但在2005年時(shí)，我國的抗衰研究還是一片荒漠。彼時(shí)，一位對(duì)衰老頗感興趣的計(jì)算生物學(xué)家自美國歸來，打算開展抗衰研究時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)國內(nèi)對(duì)該方向的研究并沒有足夠的重視，也沒有任何人或機(jī)構(gòu)愿意為她投資。

但這位科學(xué)家卻堅(jiān)信，我們不但需要研究這個(gè)問題，還必須在中國社會(huì)的背景下研究這個(gè)問題。事實(shí)證明她是對(duì)的。2021年第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上人口已超2.6億，65歲及以上人口占比超過14% 的“深度老齡化”城市高達(dá)149個(gè)。據(jù)《人民日?qǐng)?bào)》報(bào)道，到2050年前后，我國60歲以上的老年人口占比將達(dá)到34.9%，屆時(shí)用于老年人醫(yī)療、養(yǎng)老的GDP占比將從2015年的7.33％躍升至26.24％。老年人口數(shù)量多、老化速度快的嚴(yán)峻未來，使得日益加深的老齡化成了橫亙?cè)趪液蜕鐣?huì)發(fā)展之路上的一大難題。

而這位頗有遠(yuǎn)見的科學(xué)家，就是計(jì)算生物學(xué)與衰老生物學(xué)領(lǐng)域最具代表的科學(xué)家、北京大學(xué)終身教授韓敬東。她通過對(duì)衰老系統(tǒng)生物學(xué)十幾年如一日的研究，發(fā)現(xiàn)了長壽通路過氧化物酶體途徑、提出了經(jīng)典模式生物線蟲代謝物MI(肌醇異構(gòu)體之一)延緩衰老的全新通路、構(gòu)建了衰老過程中基因表達(dá)動(dòng)態(tài)，并開創(chuàng)性開發(fā)了最適合國人的衰老時(shí)鐘……這些成果推動(dòng)了我國抗衰研究的發(fā)展，為解決老齡化問題提供了新的切入點(diǎn)。

本周末（12.9-12.10），韓敬東教授將應(yīng)邀出席TIMEPIE第四屆衰老干預(yù)論壇，帶來“人工智能與衰老”主題分享。論壇更多詳情，可至文末查看。

不懂計(jì)算生物學(xué)的程序員，

不是好抗衰學(xué)者

韓敬東教授的個(gè)人履歷頗為傳奇。

1991年，她從中國藥科大學(xué)畢業(yè)后，赴美國著名醫(yī)學(xué)院阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院讀博，主修分子藥理學(xué)。但她畢業(yè)后卻沒有從事藥學(xué)相關(guān)工作，而是進(jìn)入了與專業(yè)風(fēng)馬牛不相及的IT行業(yè)，轉(zhuǎn)行當(dāng)了一個(gè)軟件開發(fā)工程師，也就是我們現(xiàn)在說的程序員。

雖然之后一直從事IT相關(guān)工作，但韓教授卻非常瀟灑地一年換一家公司。連換三家公司后，韓教授又決定讀書繼續(xù)深造，并順利進(jìn)入了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，主攻計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)，從此開啟了她和抗衰研究的不解之緣。

在哈佛的研究生涯中，韓教授希望能找到一種基本原理，能夠解釋所有生物網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)原則，卻苦不得法。某天，她在分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時(shí)，突然福至心靈，想到所有物種都避不開衰老的命運(yùn)，并且?guī)缀跛屑膊“ò┌Y也都和衰老密切相關(guān)，因此衰老很可能就是她一直在苦苦尋求的答案。

為了搞清楚衰老到底是怎么回事，韓教授閱讀了1000多篇相關(guān)論文，結(jié)果問題不但沒解決，反而越來越多了：不同組織的衰老是否同步？導(dǎo)致個(gè)體老齡化異質(zhì)性的主要因素是什么？衰老和衰老異質(zhì)性何時(shí)開始？

2005年，從哈佛回來后的韓教授，雄心勃勃地打算從計(jì)算生物學(xué)角度研究衰老，卻被兜頭潑了盆冷水。“許多同行對(duì)我說，這不算是一個(gè)科學(xué)研究領(lǐng)域?！表n教授回憶說。

但韓教授在海外的見聞，使她堅(jiān)信“即使我們不能馬上獲得令人吃驚的成果，也不能立即知道這些研究未來有何用處，但在中國開展衰老相關(guān)的研究，依然是十分迫切的”。

在回國后的頭五年中，頂著不被認(rèn)同和缺乏資金的壓力，韓教授對(duì)衰老過程中基因如何相互作用開展了研究，也做出了一些成果。但因?yàn)槿狈χС?，很多工作難以順利展開。

好在機(jī)會(huì)往往留給有準(zhǔn)備的人。2010年，中科院—馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所計(jì)劃使用計(jì)算方法，從龐大的基因和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，以更好地了解細(xì)胞和人體的衰老過程。計(jì)算、衰老，都是韓教授的強(qiáng)項(xiàng)，于是韓教授被任命為該項(xiàng)目的試點(diǎn)負(fù)責(zé)人，她的抗衰研究也從此進(jìn)入了正軌。

在衰老研究世界里探尋自我足跡

在就任中科院-馬普所項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的兩年后（2012年），由韓敬東教授主導(dǎo)的一項(xiàng)重磅研究便發(fā)表于國際TOP期刊《PNAS》，該研究不僅在更加表觀的層面上（轉(zhuǎn)錄組）肯定了飲食措施對(duì)衰老的干預(yù)作用，更是發(fā)現(xiàn)了一條被學(xué)界忽視已久的重要長壽通路——過氧化物酶體途徑[1]。

此后，韓教授團(tuán)隊(duì)的各項(xiàng)研究成果更是噴薄而出，且廣泛涉獵了衰老科學(xué)的多個(gè)問題，用韓教授自己的話來說就是：“系統(tǒng)生物學(xué)家永遠(yuǎn)不知道數(shù)據(jù)會(huì)把你引向何方”。

在衰老機(jī)制研究上，韓敬東教授發(fā)現(xiàn)線蟲代謝物MI(肌醇異構(gòu)體之一)延緩衰老的全新通路[2]，并開創(chuàng)性利用系統(tǒng)生物學(xué)方法構(gòu)建、動(dòng)態(tài)模擬了飲食限制(DR)對(duì)衰老的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)DR協(xié)同調(diào)控AMPK、TOR和IIS三個(gè)經(jīng)典衰老相關(guān)信號(hào)通路后，通路間的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)“年輕態(tài)”，其協(xié)同調(diào)控可理論上延長線蟲壽命200%！若直接類比人類壽命，相當(dāng)于百歲老人壽命完全有可能突破，達(dá)到300歲[3]！

圖注：DR與長壽效應(yīng)間存在調(diào)節(jié)與相互作用

此外，通過開發(fā)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)算法，韓教授課題組還首次成功構(gòu)建了衰老過程中基因網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)及模塊間調(diào)控通路[4]，并基于該發(fā)現(xiàn)開展系列表觀遺傳學(xué)與衰老關(guān)聯(lián)的研究，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)組蛋白去甲基化酶UTX在衰老與壽命調(diào)控中的重要作用[5]，以及廣泛的基因體組蛋白乙酰化修飾對(duì)抑制小鼠、人類大腦衰老過程中炎癥反應(yīng)的重要作用[6]。

圖注：人類大腦和果蠅衰老過程中的分子網(wǎng)絡(luò)

在韓敬東教授眾多突破性成果中，有一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)堪稱載入衰老研究史冊(cè)，還與中國這片熱土息息相關(guān)，這便是2015年韓教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國際頂尖雜志《Nature》子刊的新型生理年齡預(yù)測時(shí)鐘——通過收集300余名不同年齡段中國人群的3D面部圖像和血液樣本，從中篩選關(guān)鍵特性，精準(zhǔn)測算出能指示人類衰老進(jìn)程的生理年齡[7]。

與現(xiàn)有衰老檢測時(shí)鐘（如DNA甲基化時(shí)鐘）相比，韓教授提出的這一新型生理時(shí)鐘不僅使用了海量的高精度測序數(shù)據(jù)，且樣本完全源自本土人群，可以說是為中國人“量身定制”、有著濃郁“中國風(fēng)”的衰老時(shí)鐘，因此也是“迄今為止最適合國人”的精準(zhǔn)生理年齡時(shí)鐘。

眾望所歸，這一“國人生理時(shí)鐘”的預(yù)測精度很高，誤差僅為6.2歲，并在持續(xù)發(fā)展中不斷優(yōu)化（擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)規(guī)模、優(yōu)化算法結(jié)構(gòu)等），目前誤差已縮至2.79-2.90歲[8]。相比需要抽血檢測的甲基化時(shí)鐘，這一時(shí)鐘不僅更便利，精度也更高（當(dāng)前甲基化時(shí)鐘約有5年不等的誤差[9]）。未來，對(duì)于這個(gè)“中國人自己的衰老時(shí)鐘”，我們可以再多些期待。

作為一名研究衰老科學(xué)的系統(tǒng)生物學(xué)家，韓敬東教授接下來的研究方向或許讓不少關(guān)注者興奮且期待，派派自然也不例外。在韓教授2021年發(fā)布的研究成果中，與衰老相關(guān)的lncRNAs（長非編碼RNA）粉墨登場[10]，就韓教授以往的研究布局，這似乎又是一個(gè)全新的方向。

然而，許多表面上看似毫無關(guān)聯(lián)的抗衰研究，也許不久后就會(huì)在同一條路上相遇，到那時(shí)，就如同韓敬東教授所言：“理論家將和實(shí)驗(yàn)家聯(lián)手，一起尋找新的軌跡——不僅為了更長的壽命，也為了返老還童，甚至永葆青春”。

本周末（12.9-12.10），韓敬東教授將應(yīng)邀出席TIMEPIE第四屆衰老干預(yù)論壇，帶來“人工智能與衰老”主題分享。感興趣的讀者歡迎來對(duì)話框進(jìn)行交流。