“病毒可能進(jìn)化，致使像瑞德昔韋這樣的藥物失去作用?！?/span>

編譯：步搖

編輯：tuya

出品：財(cái)經(jīng)涂鴉

本文來自《Science American》3月20號(hào)刊登的文章。?

為什么我們沒有能用于治療COVID-19的藥物？接下來開發(fā)它們需要多長(zhǎng)時(shí)間？普通人的這兩個(gè)問題，也在考驗(yàn)藥物開發(fā)者。?

每種病毒都是不同的，用于治療它們的藥物也不同，這就是為什么沒有一種藥物可以應(yīng)對(duì)幾個(gè)月前才出現(xiàn)的新型冠狀病毒。?

作為一名研究細(xì)胞在感染過程中如何受到病毒的影響的系統(tǒng)生物學(xué)家，我對(duì)第二個(gè)問題特別感興趣。?

尋找脆弱點(diǎn)并開發(fā)治療疾病的藥物通常需要數(shù)年時(shí)間。但是新冠病毒并沒有給世界那么多時(shí)間。由于世界上大多數(shù)地區(qū)都處于封鎖狀態(tài)，死亡威脅已迫在眉睫，研究人員需要更快地找到有效的藥物。?

這種情況給我和我的同事們帶來了一生的挑戰(zhàn)和機(jī)遇：幫助解決由SARS-CoV-2全球大流行造成的巨大公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)危機(jī)。?

面對(duì)這場(chǎng)危機(jī)，我們?cè)谂f金山加州大學(xué)定量生物科學(xué)研究所（QBI）組建了一個(gè)小組，以發(fā)現(xiàn)該病毒如何攻擊細(xì)胞。但是，我們不是在嘗試根據(jù)這些信息來創(chuàng)建新藥，而是在尋找當(dāng)今是否有任何藥物可以破壞這些途徑并對(duì)抗冠狀病毒。?

由22個(gè)實(shí)驗(yàn)室組成的團(tuán)隊(duì)（我們稱為QCRG）每周七天都以極快的速度工作（實(shí)際上是晝夜不停地輪班工作）。我想這就是第二次世界大戰(zhàn)期間像Enigma密碼破解小組這樣的戰(zhàn)時(shí)工作的感覺，我們的團(tuán)隊(duì)同樣希望通過了解其內(nèi)部運(yùn)作來解除病毒的武裝。?

與人類細(xì)胞相比，病毒很小，不能自行繁殖。冠狀病毒具有約30種蛋白質(zhì)，而人類細(xì)胞則具有20,000種以上。?

為了繞過這套有限的工具，該病毒巧妙地使人體抵御自身，進(jìn)入人體細(xì)胞的途徑通常被外部入侵者鎖定，但是冠狀病毒利用其自身的蛋白質(zhì)（如鑰匙）打開這些“鎖”并進(jìn)入人的細(xì)胞。?

一旦進(jìn)入內(nèi)部，該病毒就會(huì)與細(xì)胞通常用于自身功能的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而劫持細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)變?yōu)楣跔畈《竟S。?隨著被感染細(xì)胞的資源和機(jī)制被改造以產(chǎn)生成千上萬(wàn)種病毒，細(xì)胞開始死亡。?

肺細(xì)胞特別容易受此侵害，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)大量SARS-CoV-2用于進(jìn)入的“鎖定”蛋白。一個(gè)人的大量肺細(xì)胞死亡會(huì)導(dǎo)致與COVID-19相關(guān)的呼吸道癥狀。?

反擊有兩種方法。首先，藥物可能會(huì)攻擊病毒自身的蛋白質(zhì)，從而阻止它們完成進(jìn)入細(xì)胞或復(fù)制其遺傳物質(zhì)等工作。這就是remdesivir（目前正在進(jìn)行COVID-19臨床試驗(yàn)的藥物）的工作方式。?

這種方法的問題是病毒會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生變異和變化。將來，冠狀病毒可能以某種方式進(jìn)化，致使像瑞德昔韋這樣的藥物失去作用。?藥物和病毒之間的這種競(jìng)賽，也正是每年都需要注射新的流感疫苗的原因。?

或者，一種藥物可以通過阻止病毒蛋白與其所需的人蛋白相互作用來起作用。?這種方法（實(shí)質(zhì)上是保護(hù)宿主）與禁用病毒本身相比具有很大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槿祟惣?xì)胞的變化速度并不快。一旦找到好藥，它就應(yīng)該繼續(xù)起作用，這就是我們團(tuán)隊(duì)所采用的方法。而且它還可以抵抗其他新興病毒。

學(xué)習(xí)病毒計(jì)劃?

我們小組要做的第一件事是確定冠狀病毒賴以繁殖的細(xì)胞工廠的每個(gè)部分。我們需要找出病毒劫持了哪些蛋白質(zhì)。?

為此，我實(shí)驗(yàn)室中的一個(gè)小組在人類細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行了分子捕撈探險(xiǎn)。他們使用的是附著有微小化學(xué)標(biāo)簽的病毒蛋白，稱為“誘餌”。我們將這些誘餌放入實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的人體細(xì)胞中，然后將其拉出，以查看我們捕獲了什么。??

到3月2日，我們已經(jīng)獲得了一部分冠狀病毒需要成長(zhǎng)的人類蛋白質(zhì)。這些是我們可以使用的第一個(gè)線索。一名團(tuán)隊(duì)成員向我們的小組發(fā)送了一條消息：“第一次迭代，只有3個(gè)誘餌……接下來有5個(gè)誘餌來了?！?/p>

反擊?

一旦獲得了病毒生存所需的分子靶標(biāo)列表，該團(tuán)隊(duì)的成員便開始尋找可能與這些靶標(biāo)結(jié)合并阻止病毒利用它們復(fù)制的已知化合物。如果一種化合物可以阻止病毒在人體內(nèi)復(fù)制，那么感染就停止了。但是，不能簡(jiǎn)單地隨意干預(yù)細(xì)胞過程而不會(huì)潛在地傷害身體。我們的團(tuán)隊(duì)需要確保我們鑒定出的化合物對(duì)人們安全且無毒。?

傳統(tǒng)的方法是花費(fèi)數(shù)百萬(wàn)美元進(jìn)行數(shù)年的臨床前研究和臨床試驗(yàn)。但是，有一種快速且基本免費(fèi)的方法：尋找經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的20,000種已經(jīng)過安全測(cè)試的藥物。也許在這么大的清單中有一種藥物可以對(duì)抗冠狀病毒。?

我們的化學(xué)家使用了大量的數(shù)據(jù)庫(kù)來將與之相互作用的已批準(zhǔn)藥物和蛋白質(zhì)與我們列出的蛋白質(zhì)進(jìn)行匹配。他們上周發(fā)現(xiàn)了10種候選藥物。例如，熱門產(chǎn)品之一是一種名為JQ1的抗癌藥物。雖然我們無法預(yù)測(cè)這種藥物可能如何影響病毒，但它很有可能會(huì)采取某些措施。通過測(cè)試，我們將知道這是否對(duì)患者有幫助。?

面對(duì)全球邊境關(guān)閉的威脅，我們立即將這10種藥品的盒裝運(yùn)往了世界上為數(shù)不多的使用實(shí)時(shí)冠狀病毒樣品的實(shí)驗(yàn)室中的兩個(gè)：位于巴黎的巴斯德研究所和位于紐約的西奈山。到3月13日，這些藥物已在細(xì)胞中進(jìn)測(cè)試，看它們是否能阻止病毒繁殖。

派遣?

我們的團(tuán)隊(duì)很快將向Mt. Mt.合作伙伴學(xué)習(xí)。西奈和巴斯德研究所是否前10種藥物中的任何一種均能抵抗SARS-CoV-2感染。同時(shí)，研究小組繼續(xù)用病毒誘餌捕魚，發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒共同選擇的數(shù)百種其他人類蛋白質(zhì)。我們即將在網(wǎng)上資料庫(kù)BioRxiv中發(fā)布結(jié)果。?

好消息是，到目前為止，我們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50種與我們確定的人類蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物。如此龐大的數(shù)量使我充滿希望，我們將能夠找到一種治療COVID-19的藥物。?如果我們找到經(jīng)過批準(zhǔn)的藥物甚至可以減慢病毒的進(jìn)程，那么醫(yī)生應(yīng)該能夠迅速將其傳播給患者并挽救生命。