長期突觸可塑性被廣泛理解為學(xué)習(xí)和記憶以及完善發(fā)育回路的基礎(chǔ)。Donald Hebb認(rèn)為大腦的學(xué)習(xí)是通過加強(qiáng)同時(shí)活躍的興奮性神經(jīng)元之間的聯(lián)系來實(shí)現(xiàn)的，這些神經(jīng)元通常被概括為“一起放電的細(xì)胞串聯(lián)在一起（fire together, wire together）”。Hebb提出，為了在大腦中存儲(chǔ)信息，編碼感知的興奮性神經(jīng)元通過關(guān)聯(lián)的長期突觸可塑性結(jié)合在一起。

在這種觀點(diǎn)下，尚不清楚抑制性中間神經(jīng)元發(fā)揮了什么作用（如果有的話）。事實(shí)上，一些人認(rèn)為抑制性中間神經(jīng)元不是可塑性的。然而，許多最近的研究表明，與興奮性神經(jīng)元類似，抑制性中間神經(jīng)元也經(jīng)歷了長期的可塑性。

近日，加拿蒙特利爾麥吉爾大學(xué)健康中心研究所P. Jesper Sj?str?m實(shí)驗(yàn)室在Nature Reviews Neuroscience上發(fā)表綜述，討論了在幾種類型的皮質(zhì)抑制中間神經(jīng)元的輸入和輸出中發(fā)現(xiàn)的多種形式的長期可塑性，包括其內(nèi)在興奮性可塑性和穩(wěn)態(tài)可塑性。

在整個(gè)過程中，研究人員定義了關(guān)鍵術(shù)語：可塑體（plasticitome），它是突觸可塑性，相當(dāng)于連接體或基因組。強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵的中間神經(jīng)元可塑性機(jī)制，并指出了對(duì)健康大腦功能和神經(jīng)病理學(xué)的影響。

1、中間神經(jīng)元（INs）可塑性的來龍去脈

1.1 發(fā)育中的IN可塑性

大腦皮層回路是由發(fā)育關(guān)鍵的感覺經(jīng)驗(yàn)形成的，發(fā)育關(guān)鍵期由抑制性控制。在發(fā)育小鼠聽覺皮層中，人們研究了第4層（L4）PCs上BC突觸的尖峰時(shí)間依賴性可塑性（STDP）。發(fā)現(xiàn)I→E去抑制可能會(huì)開啟可塑性來重塑未成熟的環(huán)路。然而，關(guān)鍵時(shí)期的感官體驗(yàn)切換了因果I→E STDP從LTD到LTP，因此，無論尖峰順序如何，成人大腦中成熟的可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則都會(huì)引發(fā)LTP[Fig.1]。因此，感官體驗(yàn)可以重塑可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則。

Figure 1 因果活性與非因果活性

在發(fā)育中的小鼠聽覺皮層的L5 PC的IN輸出處STDP誘導(dǎo)后，在L5 PC上的興奮和抑制輸入處還觀察到異突觸可塑性（heterosynaptic plasticity）[Fig.2]。有趣的是，這種異突觸可塑性僅在幼年皮層中發(fā)現(xiàn)，這表明它可能對(duì)發(fā)育回路可塑性很重要。

Figure 2通過結(jié)合同突觸和異突觸可塑性來規(guī)范突觸權(quán)重

IN可塑性具有兩個(gè)看似沖突的作用，因?yàn)樗龠M(jìn)了穩(wěn)定性以及門控關(guān)鍵期可塑性。這些研究還說明了IN輸入和輸出的可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則的多樣性，皮質(zhì)層和突觸類型之間存在顯著差異。

1.2 E/I平衡和可塑性

保持大腦的E/I平衡對(duì)于電路的穩(wěn)定性和正常運(yùn)行至關(guān)重要，但這種平衡如何實(shí)現(xiàn)？在I→?E突觸遵循時(shí)間對(duì)稱I→E STDP模型中會(huì)引起負(fù)反饋，以動(dòng)態(tài)平衡神經(jīng)環(huán)路中的E/I。在這個(gè)模型中，I→E突觸由于同步的突觸前和突觸后尖峰而增強(qiáng)，因此當(dāng)細(xì)胞的活動(dòng)因興奮性輸入的增強(qiáng)而增加時(shí)，抑制作用也會(huì)增強(qiáng)。

IN可塑性通常有助于維持E/I平衡和正常的大腦功能。因此，IN可塑性也會(huì)導(dǎo)致環(huán)路重新布線，從而產(chǎn)生較差的性能導(dǎo)致大腦的病理狀態(tài)。

1.3 單、雙、三因素可塑性

單因素可塑性：某些形式的突觸可塑性僅由突觸前或突觸后活動(dòng)決定，因此被稱為單因素可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則。單因素法則的一個(gè)經(jīng)典例子是海馬CA3錐體細(xì)胞（PC）苔蘚纖維輸入的長期增強(qiáng)（LTP），這主要取決于突觸前活動(dòng)。

雙因素可塑性：Hebbian可塑性是一種局部可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則，由突觸前和突觸后神經(jīng)元的活動(dòng)決定。因此，神經(jīng)科學(xué)理論家喜歡將Hebbian學(xué)習(xí)稱為雙因素學(xué)習(xí)規(guī)則，因?yàn)榭伤苄杂蓛蓚€(gè)參數(shù)決定。雙因素可塑性的另一個(gè)例子是依賴于突觸前和突觸后尖峰的精確時(shí)間順序，即尖峰時(shí)間依賴可塑性（STDP）。

三因素可塑性：控制學(xué)習(xí)的內(nèi)容和時(shí)間，應(yīng)該需要第三個(gè)因素來控制Hebbian學(xué)習(xí)的開啟和關(guān)閉，或者調(diào)節(jié)信息存儲(chǔ)。這種形式的可塑性被稱為neo-Hebbian三因素可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則，其中第三因素可以是更全局的效應(yīng)器，如神經(jīng)調(diào)節(jié)、網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)或來自更高大腦區(qū)域的反饋，以使注意力能夠引導(dǎo)學(xué)習(xí)，例如在深度網(wǎng)絡(luò)中。此外，還可能涉及三個(gè)以上的因素。

Figure 3 單、雙、三因素可塑性

1.4 信息流的重新布局

IN可塑性可以重塑PC細(xì)胞體-樹突的整合。例如，SST+ INs抑制皮層PC樹突，而PV+ BCs抑制皮質(zhì)PCs的胞體周圍。因此，IN可塑性不僅改變了E/I平衡和PC尖峰輸出，而且使來自CA3和內(nèi)嗅皮層對(duì)PCs投射輸入源的切換成為可能。

IN可塑性也可以改變皮層的信息流。一項(xiàng)單因素研究PV+ IN輸入到L5 PCs的I→E LTP發(fā)現(xiàn)L5 PCs的抑制增強(qiáng)有效地阻止了從L2/3到L5的信息傳遞。由于不同層的興奮性突觸輸入攜帶不同的信息，這些研究突出了INs可塑性如何通過影響皮層信息流來影響認(rèn)知功能。

1.5 去抑制和可塑性

許多IN類型本身受到抑制。因此，增加對(duì)抑制性細(xì)胞的抑制（稱為去抑制）可以通過I→I→E連接來增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)興奮性。然而，與E→E興奮的一個(gè)重要區(qū)別是I→I→E去抑制需要中間INs是活性的，否則初始去抑制細(xì)胞不能影響受體興奮細(xì)胞。因此，去抑制的可塑性有望在調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，并對(duì)癲癇等病理學(xué)產(chǎn)生影響。與此同時(shí)，在健康的大腦中也會(huì)出現(xiàn)去抑制。聽覺皮層的聯(lián)想恐懼學(xué)習(xí)也依賴于持久的去抑制。

總之，很少有研究直接探討了長期去抑制可塑性，因此需要更多的研究來闡明長期去抑制可塑性如何有助于學(xué)習(xí)。盡管如此，從這些研究中得出的一個(gè)原則是，去抑制通常與清醒和注意力以及可塑性和學(xué)習(xí)有關(guān)。

1.6 IN可塑性機(jī)制

影響因素包括GABA受體，NMDA受體，鈣滲透性AMPA受體，mGlu受體（mGluRs），膽堿能受體和內(nèi)分泌大麻素信號(hào)。

2、INs與穩(wěn)態(tài)可塑性

神經(jīng)活動(dòng)需要通過大腦的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)傳播，而不會(huì)消亡或不受控制地增長，這需要精細(xì)調(diào)整的E/I平衡。神經(jīng)元活動(dòng)也應(yīng)保持在合理的范圍內(nèi)，即在神經(jīng)元可以動(dòng)態(tài)響應(yīng)其輸入的目標(biāo)激發(fā)區(qū)內(nèi)。因此，神經(jīng)元和環(huán)路需要一個(gè)穩(wěn)定的原理，這就是所謂的穩(wěn)態(tài)可塑性。這種形式的可塑性在12–48的時(shí)間尺度上提供負(fù)反饋，從而類似于神經(jīng)元活動(dòng)的恒溫器。

有許多機(jī)制協(xié)同工作以穩(wěn)定神經(jīng)元回路，如短期可塑性、異突觸E→E LTD和固有可塑性，但突觸縮放（synaptic scaling）是哺乳動(dòng)物中描述的第一種穩(wěn)態(tài)可塑性。另外，興奮性突觸和抑制性突觸以不同方式促進(jìn)穩(wěn)態(tài)等。

總之，完整大腦中的穩(wěn)態(tài)可塑性比體外穩(wěn)態(tài)可塑性更復(fù)雜。盡管INs顯然在體內(nèi)發(fā)揮作用，但其作用不僅限于維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，還包括其他功能，如重新組織神經(jīng)環(huán)路。

3、INs的內(nèi)在可塑性

越來越多的證據(jù)表明，除了突觸可塑性，神經(jīng)回路中的信息存儲(chǔ)還涉及神經(jīng)元內(nèi)在興奮性的調(diào)節(jié)。內(nèi)在興奮性的可塑性[Fig.4]——也稱為內(nèi)在可塑性——通常涉及神經(jīng)元或突觸活動(dòng)對(duì)神經(jīng)元內(nèi)在電特性的持續(xù)改變。

除了改變突觸，可塑性還可以改變細(xì)胞內(nèi)在的生物物理特性。與突觸可塑性一樣，結(jié)果可能是雙向的，因?yàn)榧?xì)胞的興奮性可能上調(diào)或下調(diào)。事實(shí)上，第一項(xiàng)長時(shí)程增強(qiáng)研究還報(bào)道了除了突觸強(qiáng)化外的突觸后興奮性增強(qiáng)，這一概念被稱為興奮性突觸后電位（EPSP）-尖峰增強(qiáng)。

事實(shí)上，內(nèi)在可塑性通常可以與突觸可塑性同時(shí)引發(fā)，但內(nèi)在可塑性也可以在其缺失時(shí)觸發(fā)。此外，內(nèi)在可塑性可以與Hebbian可塑性一起工作，并提供正反饋以促進(jìn)細(xì)胞學(xué)習(xí)，但它也可以通過負(fù)反饋支持穩(wěn)態(tài)。此外，內(nèi)在可塑性可以以細(xì)胞范圍的方式工作，或者可以在空間上局限于樹突室的子集。由于內(nèi)在可塑性影響所有輸入（或至少一大組輸入），因此會(huì)導(dǎo)致輸入特異性和信息存儲(chǔ)密度的損失。

從機(jī)制上講，內(nèi)在可塑性通常通過離子通道密度的變化來實(shí)現(xiàn)，但增加的活動(dòng)可以使放電起始區(qū)遠(yuǎn)離胞體，從而使得在某些情況下下調(diào)神經(jīng)元的興奮性。

總之，內(nèi)在可塑性規(guī)則有相當(dāng)大的多樣性，但在中間神經(jīng)元中對(duì)內(nèi)在可塑性的研究相對(duì)較少。

Figure 4 內(nèi)在興奮性的可塑性

4、內(nèi)在可塑性的機(jī)制

小鼠桶狀皮層L2/3 PV+IN在軸突起始段表達(dá)延遲整流器Kv1.1電壓門控K+通道，該位置使Kv1.1能夠通過調(diào)節(jié)動(dòng)作電位閾值強(qiáng)烈影響PV+IN的興奮性。同時(shí)，Er81可以通過控制Kv1.1表達(dá)來調(diào)節(jié)PV+IN的內(nèi)在興奮性。Schaffer側(cè)支強(qiáng)直電刺激上調(diào)PV+IN內(nèi)在興奮性。

與Er81類似，NRG1–ErbB4通路通過Kv1.1通道調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)動(dòng)作電位閾值，直接調(diào)節(jié)PV+ IN的興奮性。除了Kv1.1延遲整流K+通道外，A型K+通道也通過尖峰閾值調(diào)節(jié)影響PV+ IN的內(nèi)在可塑性。

然而，目前尚不清楚在不同的抑制性INs亞型中，樹突興奮性的局部活動(dòng)依賴性變化在多大程度上發(fā)生。然而，內(nèi)在可塑性永遠(yuǎn)不能賦予突觸可塑性相同程度的輸入特異性。這意味著由于內(nèi)在可塑性而產(chǎn)生的信息存儲(chǔ)容量必須大大小于突觸可塑性。

然而，IN內(nèi)在可塑性對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的貢獻(xiàn)是不可忽略的，因?yàn)?strong>非突觸和突觸修飾可能都有助于學(xué)習(xí)記憶。需要更多的研究來闡明突觸和內(nèi)在形式的可塑性如何相互作用以實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)，同時(shí)保持皮層回路的平衡活動(dòng)。

結(jié) 論

在這篇綜述中，一個(gè)中心觀察結(jié)果是，INs可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則存在著巨大的多樣性，在大腦功能的關(guān)鍵方面發(fā)揮著不同的作用。

可塑性特定于細(xì)胞和突觸類型，導(dǎo)致大量可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則[Fig.5]。因此，僅E→?E可塑性映射是不夠的，因?yàn)樗皇枪铝⒌模桥cE→?I，I→?E和I?→?I可塑性相關(guān)。因此，提出了一個(gè)相對(duì)完整的突觸類型、細(xì)胞類型和大腦區(qū)域可塑性學(xué)習(xí)規(guī)則的數(shù)據(jù)庫，即可塑體。

IN功能障礙也與其他復(fù)雜的疾病有關(guān)，如自閉癥和精神分裂癥?？傊?，迫切需要了解INs可塑性的多樣性，以為治療主要神經(jīng)病理學(xué)的新療法鋪平道路。

Figure 5 可塑體的概念

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41583-022-00663-9

參考文獻(xiàn)：

McFarlan, Amanda R et al. “The plasticitome of cortical interneurons.” Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-022-00663-9. 30 Dec. 2022, doi:10.1038/s41583-022-00663-9

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

標(biāo)簽：