在抗衰老領(lǐng)域，有這樣一種存在，研究衰老的和研究抗衰的都沉默了：“雖然我傳播衰老、誘發(fā)疾病，12個衰老標(biāo)識我能占13個，但我是個抗衰潛力股”？

貫穿衰老的它，能以細(xì)胞衰老和巨自噬失活為起源或調(diào)控手段[1]，以細(xì)胞間通訊改變?yōu)楸憩F(xiàn)，其他9大標(biāo)識都是它能發(fā)展的“下線”[2]。

圖注：衰老12大標(biāo)識

但是神奇的是，它也是一些研究者眼中的“香餑餑”，醫(yī)美、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、罕見病、衰老等，各方各面都能看到它的參與[3]。FDA因為一些擅自使用導(dǎo)致的不良事件，發(fā)表聲明稱未經(jīng)批準(zhǔn)使用它治療是“藐視FDA的行為”[4]，但“押注”它的生物醫(yī)藥公司仍前仆后繼，數(shù)不勝數(shù)。

圖注：FDA尚未批準(zhǔn)細(xì)胞外囊泡類產(chǎn)品[4]

它，就是細(xì)胞外囊泡，我們身體里細(xì)胞們“自產(chǎn)自銷”的“神奇泡泡”。

近日，來自瓦倫西亞大學(xué)的Consuelo Borrás教授及其團隊發(fā)表文章，展示了細(xì)胞外囊泡的新研究進(jìn)展：除了傳遞衰老，細(xì)胞外囊泡還能“以老帶新”：通過細(xì)胞外囊泡，衰老細(xì)胞能刺激年輕細(xì)胞的生存和功能，堪比“化作春泥”的“落紅”[5]。

就像人類每天買東西再扔出去打包好的垃圾，細(xì)胞其實也是這樣，在細(xì)胞短暫或漫長的“胞生”中，它也時不時用“膜”打包一些東西扔出去，而這些打包扔掉的“垃圾”，就是細(xì)胞外囊泡。

圖注：囊泡在細(xì)胞內(nèi)的運動需要驅(qū)動蛋白的牽引、沿著微管或微絲移動

最初，人們也的確是以“廢物處理”來看待細(xì)胞外囊泡的，他們發(fā)現(xiàn)，這些“垃圾包”里一般有核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，并且不同的細(xì)胞會打包出不同的細(xì)胞外囊泡出來，從大小形狀到內(nèi)容物再到“垃圾袋”花樣（膜組成）都有所差異[6]。

但是，之后就有研究者們發(fā)現(xiàn)，這些打包好的“垃圾”被一個細(xì)胞扔出去后，可能被其他細(xì)胞“撿回去”再利用，于是這就構(gòu)成了細(xì)胞間通信的一種：通過細(xì)胞外囊泡，即使是相隔較遠(yuǎn)的組織和器官之間，也能傳遞信息[7]。

圖注：細(xì)胞外囊泡把信息和物質(zhì)從一個細(xì)胞傳遞給另一個細(xì)胞[6]

作為一種“信使”或是載體，細(xì)胞外囊泡在多種生物過程中發(fā)揮重要的作用，如免疫反應(yīng)、炎癥過程、組織修復(fù)、血管生成、發(fā)育過程和干細(xì)胞分化等[6]。

通過傳遞消息，細(xì)胞外囊泡就能在那么多生物過程中占有一席之地，那么衰老這么好湊的熱鬧細(xì)胞外囊泡自然也要湊一湊。

圖注：衰老細(xì)胞中，細(xì)胞外囊泡的變化[6]

除了負(fù)責(zé)運送來自衰老細(xì)胞的衰老相關(guān)分泌表型，細(xì)胞外囊泡還能攜帶一些輕易不會出現(xiàn)在細(xì)胞外的細(xì)胞成分“潛逃”，如線粒體組分、含端粒重復(fù)序列的RNA、核DNA等[2]。

當(dāng)包含這些成分的細(xì)胞外囊泡被別的細(xì)胞撿回去，就會造成受體細(xì)胞的線粒體功能障礙、端粒磨損和慢性炎癥等衰老情況，不愧是超強“衰老傳播者”[2]。

這項研究中，衰老細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡也發(fā)生了變化。

研究者們用21%氧氣的氧化應(yīng)激壓力環(huán)境來“催熟”人牙髓干細(xì)胞。高氧壓力下，研究者們首先檢測到了牙髓干細(xì)胞的一系列的衰老表型：首當(dāng)其沖的當(dāng)然是線粒體過氧化物的增加和線粒體膜電位的降低，代表線粒體的損傷和功能障礙。此外，代表細(xì)胞活力的細(xì)胞遷移速度和距離大幅下降、細(xì)胞凋亡水平大幅上升。

圖注：高氧壓力下，人牙髓干細(xì)胞迅速衰老

再觀察到它們的細(xì)胞外囊泡情況，研究者們發(fā)現(xiàn)，在高氧壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老影響下，細(xì)胞外囊泡的釋放量增多，同時，囊泡里的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶這兩種對抗氧化應(yīng)激的酶的mRNA有所提升。

圖注：高氧壓力下，人干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡中一些抗氧化酶的mRNA水平升高（縱軸Ct值越高，表達(dá)量越低，21%O2代表高氧壓力組）

數(shù)不清的文獻(xiàn)都在吶喊衰老細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡對其他細(xì)胞乃至組織器官的有害影響，這篇研究的作者們卻得出了顛覆性、完全不同的結(jié)果：一些人類干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡，或許能給它們的“年輕后輩”“打雞血”。

圖注：左圖為先前的研究中發(fā)現(xiàn)的衰老傳遞途徑；右圖為本研究中的創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)

21%O2的高氧壓力下，人牙髓干細(xì)胞迅速衰老，但是當(dāng)把它們衰老后分泌的細(xì)胞外囊泡交給年輕細(xì)胞，神奇的事情發(fā)生了！

囊泡中有兩種抗氧化酶的mRNA，當(dāng)被受體細(xì)胞吸收后，這些年輕受體細(xì)胞里的線粒體膜電位等表型并沒有受到影響，但是非線粒體最大呼吸顯著提升，而最大呼吸和備用呼吸能力下降，細(xì)胞中活性氧的產(chǎn)生減少，也就是說，年輕細(xì)胞在衰老細(xì)胞外囊泡的刺激下開始小心規(guī)避氧化應(yīng)激的危害。

圖注：收到衰老細(xì)胞囊泡后，年輕干細(xì)胞呼吸改變，線粒體生物能量流動減慢，細(xì)胞中活性氧產(chǎn)生減少

除此之外，這些接受了衰老細(xì)胞囊泡的年輕細(xì)胞，還表現(xiàn)出了細(xì)胞遷移速度和距離（代表細(xì)胞活力）的提升、增殖能力的升高和凋亡率的下降，立竿見影，效果卓著。

圖注：年輕干細(xì)胞收到衰老細(xì)胞囊泡后的一系列變化和改善

年輕細(xì)胞不僅“繼承”到了衰老細(xì)胞的有益改善部分（抗氧化酶的增加），還從這部分細(xì)胞的衰老中受到了刺激，而細(xì)胞外囊泡，就是老細(xì)胞留給年輕細(xì)胞們的“警告宣言”，催促著年輕細(xì)胞趕緊增殖。

一向促進(jìn)、傳播衰老的衰老細(xì)胞外囊泡一反常態(tài)開始抗衰，這樣驚人的結(jié)果背后的原理研究者們卻并沒有解釋，筆者猜測，這可能就像毒物刺激反應(yīng)一樣，微量的刺激產(chǎn)生有益影響，而大量刺激產(chǎn)生有害影響?；蛟S，在更高濃度的衰老細(xì)胞外囊泡下，年輕干細(xì)胞能表現(xiàn)出不一樣的結(jié)果呢？

1946年，細(xì)胞外囊泡首先在實驗中被分離[8]，1960年代細(xì)胞外囊泡的概念首次被提出[9]。細(xì)胞囊泡從人們不了解成分的“垃圾”，發(fā)展到集衰老檢測指標(biāo)、疾病治療、藥物載體等功能于一體的“抗衰界”潛力新人，最近10年，細(xì)胞外囊泡真正開始嶄露頭角。

圖注：上圖為近20年來細(xì)胞外囊泡相關(guān)的研究論文數(shù)量；下圖為2006年以來，細(xì)胞外囊泡中的一種：外泌體在谷歌中的搜索量。二者均從約10年前開始突飛猛進(jìn)

這種來自人類自身，幾乎每個細(xì)胞都能產(chǎn)生[7]的簡單結(jié)構(gòu)正在以它的安全性和高效性[10]占領(lǐng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域，在未來，我們也希望能看到更多的細(xì)胞外囊泡的相關(guān)研究，也希望能看到它被批準(zhǔn)上市，真正被應(yīng)用到人體中的那一天。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] Koinuma, S., Shimozawa, N., Yasutomi, Y., & Kimura, N. (2021). Aging induces abnormal accumulation of Aβ in extracellular vesicle and/or intraluminal membrane vesicle-rich fractions in nonhuman primate brain. Neurobiology of aging, 106, 268–281. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2021.06.022

[2] Yin, Y., Chen, H., Wang, Y., Zhang, L., & Wang, X. (2021). Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-related diseases. Journal of extracellular vesicles, 10(12), e12154. https://doi.org/10.1002/jev2.12154

[3] Yoshida, M., Satoh, A., Lin, J. B., Mills, K. F., Sasaki, Y., Rensing, N., Wong, M., Apte, R. S., & Imai, S. I. (2019). Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. Cell metabolism, 30(2), 329–342.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.015

[4] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/public-safety-notification-exosome-products

[5] Mas-Bargues, C., Sanz-Ros, J., Romero-García, N., Huete-Acevedo, J., Dromant, M., & Borrás, C. (2023). Small extracellular vesicles from senescent stem cells trigger adaptive mechanisms in young stem cells by increasing antioxidant enzyme expression. Redox biology, 62, 102668. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102668

[6] Noren Hooten, N., Byappanahalli, A. M., Vannoy, M., Omoniyi, V., & Evans, M. K. (2022). Influences of age, race, and sex on extracellular vesicle characteristics. Theranostics, 12(9), 4459–4476. https://doi.org/10.7150/thno.72676

[7] Wu, H., Zhang, Z., Zhang, Y., Zhao, Z., Zhu, H., & Yue, C. (2022). Extracellular vesicle: A magic lamp to treat skin aging, refractory wound, and pigmented dermatosis?. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 10, 1043320. https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.1043320

[8] CHARGAFF, E., & WEST, R. (1946). The biological significance of the thromboplastic protein of blood. The Journal of biological chemistry, 166(1), 189–197.

[9] Couch, Y., Buzàs, E. I., Di Vizio, D., Gho, Y. S., Harrison, P., Hill, A. F., L?tvall, J., Raposo, G., Stahl, P. D., Théry, C., Witwer, K. W., & Carter, D. R. F. (2021). A brief history of nearly EV-erything - The rise and rise of extracellular vesicles. Journal of extracellular vesicles, 10(14), e12144. https://doi.org/10.1002/jev2.12144

[10] Dorronsoro, A., Santiago, F. E., Grassi, D., Zhang, T., Lai, R. C., McGowan, S. J., Angelini, L., Lavasani, M., Corbo, L., Lu, A., Brooks, R. W., Garcia-Contreras, M., Stolz, D. B., Amelio, A., Boregowda, S. V., Fallahi, M., Reich, A., Ricordi, C., Phinney, D. G., Huard, J., … Robbins, P. D. (2021). Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles reduce senescence and extend health span in mouse models of aging. Aging cell, 20(4), e13337. https://doi.org/10.1111/acel.13337