01?資料提交

Q：（Henry RA HN）：《關(guān)于藥品注冊申請電子申報(bào)有關(guān)要求的通知》里頭提到的這個(gè)“藥品注冊申請受理后5個(gè)工作日內(nèi)，申請人需通過藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”欄目上傳藥學(xué)、非臨床及臨床綜述等申報(bào)資料WORD文檔并確保文檔內(nèi)容獨(dú)立完整，滿足復(fù)制、檢索等要求”，需要提交的只是模塊2的word文件嗎？

A1：（山東-注冊-天蟲）：2.4，2.5，2.3+3。

A2：（李大美）：不一定，老師要什么給什么，會(huì)通過郵件、電話，或者申請人之窗，告訴你需要上傳哪些文件。

02?公示時(shí)限

Q：（太陽雪）：現(xiàn)在原輔包登記資料從遞交到平臺(tái)公示有標(biāo)準(zhǔn)時(shí)限嗎？

A：（鄧培玲）：一般形式審查通過后就會(huì)公布，形式審查5個(gè)工作日。

Q：（太陽雪）：這個(gè)是非高風(fēng)險(xiǎn)不需要注冊檢驗(yàn)等產(chǎn)品的時(shí)間么？就是從遞交到公布要5個(gè)工作日？對于高風(fēng)險(xiǎn)等就再加上注冊檢驗(yàn)等需要的時(shí)間？

A：（鄧培玲）：不需要，一般是受理后通知單上有需要注冊檢驗(yàn)。

03?校正因子

Q：（淄博-注冊-Lili）：進(jìn)口原料藥如果采用USP方法，該方法涉及校正因子。工廠做了全面的方法驗(yàn)證，但對校正因子沒有驗(yàn)證。報(bào)CDE可以接受嗎？

A1：（當(dāng)幸福來敲門）：一般國內(nèi)可以通過線性斜率計(jì)算校正因子。

A2：（萍）：對的，我們還遇到發(fā)補(bǔ)，說為啥計(jì)算出來的校正因子和藥典中差別有點(diǎn)大。

A3：校正因子需要進(jìn)行驗(yàn)證，如果計(jì)算出來的校正因子和藥典中差別大，可以從不同國家對照品純度計(jì)算方式不同入手分析。

04?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂

Q：（北京注冊MaXM）：化藥復(fù)方維生素口服液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的【處方】項(xiàng)下明確了蔗糖的用量，現(xiàn)在要增加蔗糖25%用量，只看劑型和輔料變化的量感覺應(yīng)該走中等變更。問題是后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)該如何修訂呢？省局中等變更如何修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文呢？

A：（吉林-生物-周）：備案的時(shí)候正常提交修訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和修訂說明，省局會(huì)審，但是不會(huì)核準(zhǔn)。等補(bǔ)充申請的時(shí)候才會(huì)有核準(zhǔn)，發(fā)標(biāo)準(zhǔn)號(hào)，期間風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。

Q：（北京注冊MaXM）：我理解是第一次走省局備案，將400克蔗糖變更成500克，省局備案成功后，僅體現(xiàn)在工藝規(guī)程和GMP體系里，我們質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其編號(hào)仍是2007這版；第二次是一直等到本品發(fā)生需要CDE審評的、與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的重大變更時(shí)，我們將已經(jīng)實(shí)施了一段時(shí)間的、500克蔗糖的處方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案、當(dāng)時(shí)500克備案公示的截屏，以及這次重大變更的內(nèi)容一起遞交CDE，最后CDE會(huì)發(fā)在新發(fā)的補(bǔ)充申請批件上加一項(xiàng)蔗糖用量為500克，是這樣嗎？

A：（吉林-生物-周）：是這個(gè)意思。

05?基因毒雜質(zhì)

Q：（江西-原料藥-Mr. Miao）：1. 依據(jù)ICH M7 基因毒性雜質(zhì)控制方法3，基因毒性雜質(zhì)的清除率（清除因子）如何計(jì)算？2. 基因毒性雜質(zhì)清除試驗(yàn)的方案通常如何設(shè)計(jì)？

A1：（普）：可參考M7(R2)中的案例1和案例2，加標(biāo)的量要超過你某步控制中的標(biāo)準(zhǔn)，最后加標(biāo)后成品的檢測結(jié)果需小于30%限度。

Q：（江西-原料藥-Mr. Miao）：就僅僅是雜質(zhì)加標(biāo)嗎？需不需要結(jié)合雜質(zhì)的反應(yīng)活性、溶解度、解離度及揮發(fā)性確定其清除因子？

A2：（消逝的風(fēng)）：按控制策略3進(jìn)行加標(biāo)清除和成品檢測至于30%限度以下。

A1：（普）：不需要，那是控制策略4。

Q：（江西-原料藥-Mr. Miao）：那研究方案設(shè)計(jì)時(shí)，需要有幾個(gè)雜質(zhì)濃度？還是說1個(gè)就可以？

A1：（普）：這個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)自己設(shè)計(jì)，總之要高于制定的限度值。

06?中止啟動(dòng)時(shí)限

Q：（瑩仔 注冊 遼寧）：原料藥審評過程中，CDE老師要求提交質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等資料，然后中止審評了，一般多久能再次啟動(dòng)？

A：（Lucy RA 廣東）：可以參考CDE 2022-11-15發(fā)布的《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評過程中審評計(jì)時(shí)中止與恢復(fù)管理規(guī)范（試行）》。

07?藥理毒理

Q：（注冊_cheng）：藥品從注射劑改為鼻噴劑，藥理毒理需要重新做嗎？

A：（陳天不減肥）：局部毒理免不了了，比如關(guān)于肺部的。

08?新增適應(yīng)癥

Q：（常州+注冊+Piano）：一個(gè)已經(jīng)在臨床試驗(yàn)期間的品種新增適應(yīng)癥，該新增適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)我們打算在國外做，那國內(nèi)還需要報(bào)該適應(yīng)癥IND申請嗎，可否等到國外臨床試驗(yàn)的結(jié)果出來后直接在國內(nèi)報(bào)該新適應(yīng)癥的上市申請？

A：（長春-研發(fā)-melon）：如果有國外人種的研究數(shù)據(jù)，還有無種族差異的支持資料，可以直接提出上市申請，要提交臨床試驗(yàn)豁免申請的報(bào)告。常規(guī)的做法是在國內(nèi)也開幾個(gè)中心，在國內(nèi)也申請IND。

09?有效期

Q：（四川-注冊-出了夢的流水）：BE備案時(shí)，填寫參比制劑有效期需要具體到年月日，但是買回來的參比有效期只寫了年月，請問各位老師是怎么寫參比效期的？

A1：（浙江-注冊-小藥鳥）：

A2：可以按參比制劑有效期月份推算，然后寫年月日，如參比有效期為2023.4，在備案信息表中參比制劑有效期可以寫成2023.4.30，備案審核也可以通過。

10?同名同方

Q：（北京～注冊～李新）：五味子藥材，原來直接投料，現(xiàn)想破碎后投料，是否算工藝改變和物質(zhì)基礎(chǔ)改變呢？如果想做同名同方，這樣是否算是工藝不一致了呢？

A1：（王林~合肥創(chuàng)新IPT）：物質(zhì)基礎(chǔ)評估通過指紋圖譜和含量評估下。通過原藥材投料和破碎投料比較，證明提取效率是一致的，制法可以變。我是原先水提的改成打粉入藥，在這次會(huì)上，我問了下。一開始說是按照變更，后來說是2.4類?？赡苓€是得評估變化大不大。

A2：（上海-注冊-老徐）：建議你看下26號(hào)文，重大變更項(xiàng)下有句話“持有人應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況慎重考慮工藝變更的必要性?！睕]什么特別必須的理由，真的別去變。水提改打粉，連26號(hào)文里的重大變更項(xiàng)里都沒有提及，讓你走2.4是極有可能的。

11?修訂說明

Q：（成都-RA-Shiena）：上市后的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂說明和生產(chǎn)工藝信息表修訂說明，有相關(guān)模板嗎？有法規(guī)里規(guī)定了相關(guān)模板嗎？還是自己撰寫就可以？

A：（注冊圈-江小白）：沒有的。在原來的基礎(chǔ)上改了哪些。列表，修訂前，修訂后，修訂原因。

12?說明書

Q：（力品藥業(yè) 孟德欣 臨床注冊）：我們有個(gè)產(chǎn)品，BE試驗(yàn)，參比是美國原研的，國內(nèi)也有地產(chǎn)化原研產(chǎn)品。那最終模塊1中的1.3.1說明書，是參照參比的說明書寫，還是跟地產(chǎn)化原研的保持一致呢？

A：（似水流年）：總體來講應(yīng)該是原研地產(chǎn)化的是否是NMPA公示的參比？如果是可以使用原研地產(chǎn)化，如不是還是建議使用美國原研的，另外要對比美國原研與地產(chǎn)化的差異是什么，評估差異存在的原因，是否存與臨床有關(guān)等等。

13?原料藥發(fā)補(bǔ)

Q：（江蘇-注冊-Summer）：最近交原料的發(fā)補(bǔ)資料之前word版資料的受理的，現(xiàn)在發(fā)補(bǔ)遞交按照最新要求應(yīng)該交PDF版資料吧？

A：（上海-原料藥注冊-Gia）：要PDF的，還需要簽章。

14?輔料關(guān)聯(lián)審評

Q：（河北+QA+暖）：制劑申報(bào)中使用了2019年國家公布《可免登記的輔料產(chǎn)品目錄》中的輔料，該輔料已在登記備案平臺(tái)進(jìn)行登記，但是狀態(tài)是“I”，制劑申報(bào)后，CDE經(jīng)評估仍對輔料啟動(dòng)關(guān)聯(lián)審評嗎？

A：（鄭州PM～DF）：是的，制劑獲批后會(huì)轉(zhuǎn)A。

15?電子資料光盤

Q：（芬妮）：含臨床試驗(yàn)的上市申請資料，需要提交的電子資料是：2張完整的申報(bào)資料（含臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫）+1張臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，這些就夠了嗎？

A1：（河北-注冊-好好）：仿制藥含BE試驗(yàn)的上市申請資料，我們提交的電子資料是：2張完整的申報(bào)資料（模塊一到模塊五+臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫）+1張臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。

A2：（石家莊~注冊vinson）：

16?效期延長

Q1：（常少華-項(xiàng)目管理-北京）：IND申報(bào)時(shí)批了原料藥效期，現(xiàn)在做臨床樣品，原料藥超了當(dāng)時(shí)批的效期，但檢測了，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均沒有明顯變化，在限度內(nèi)，是否可以繼續(xù)用作臨床樣品的生產(chǎn)，需要走變更還是什么渠道？

A1：（嵐-注冊-廣州）：原料藥有沒有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)補(bǔ)充，有的話可以考慮延長有效期，另外你們原料藥當(dāng)時(shí)申報(bào)的時(shí)候用的是“有效期”而不是“復(fù)檢期”？超過復(fù)檢期的話檢驗(yàn)沒問題是可以立馬投入制劑生產(chǎn)的。這個(gè)的話是在什么階段，如果是上市產(chǎn)品，產(chǎn)品已經(jīng)做過工藝驗(yàn)證，生產(chǎn)的批次工藝不變，那我覺得可以使用，必要的時(shí)候提供相關(guān)材料作支持。

A2：（景元）：1、創(chuàng)新藥是穩(wěn)定性持續(xù)考察，原料的效期是可以延長的，若到了擬定的效期，繼續(xù)考察穩(wěn)定性，為后續(xù)NDA制定原料有效期提供數(shù)據(jù)支持。此時(shí)的原料檢測合格，還可以繼續(xù)使用。（制劑也是這個(gè)思路，初始擬定的2年效期，到了24個(gè)月檢測合格，同時(shí)穩(wěn)定性在繼續(xù)考察著，全檢合格之后還可以繼續(xù)用作臨床）。2、仿制藥不可以這么做。

Q2：（芬妮）：仿制藥剛開始批也是根據(jù)穩(wěn)定性來的，如果參比效期3年，仿制藥批的可能只有2年，那穩(wěn)定性數(shù)據(jù)足夠之后延長到3年，應(yīng)該也是可以用的吧？

A2：（景元）：當(dāng)時(shí)申報(bào)時(shí)，穩(wěn)定性不足，上市后也可以根據(jù)穩(wěn)定性情況延長效期。

A3：這種情況只要有后續(xù)的穩(wěn)定性支持，原則上可用；但是也要考慮到做成臨床制劑后使用的周期，效期末或近效期API生產(chǎn)出的制劑用于臨床的，要考慮臨床試驗(yàn)周期內(nèi)雜質(zhì)是否超標(biāo)。

17?目錄集錄入

Q：（李）：目錄集中錄入信息時(shí)，需要填寫上市銷售證明，這個(gè)證明是什么？

A：如果上市銷售狀態(tài)填寫“新批準(zhǔn)暫未銷售”我們一般寫一個(gè)說明，新批準(zhǔn)，未上市，無法提供銷售說明。如果上市銷售狀態(tài)填寫“上市銷售中”，上傳一年內(nèi)任意一張銷售發(fā)票即可。

18?備案公示

Q：（RA+蝦）：延長藥品有效期，這個(gè)有過渡期的嗎？是備案公示出來后，就的立馬執(zhí)行嗎？

A：（成都—RA—樹懶2）：備案公示為告知性公示，即從公示日期開始即可使用新的有效期，公示日期之后也可以使用舊的有效期，四川局相關(guān)回復(fù)，僅供參考。

Q：（RA+蝦）：因?yàn)樯a(chǎn)不停，等公示出來，肯定會(huì)有那么幾天還會(huì)用到舊的效期，這樣應(yīng)該是可以的吧？

A：（成都—RA—樹懶2）：可以的。

19?基于臨床終點(diǎn)等效性

Q：（天津-注冊-蓉）：FDA個(gè)藥指南中有的品種推薦的是臨床終點(diǎn)的評價(jià)方式，這種臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)適用于BE備案嗎？

A：（滬-打雜-???）：要先IND，基于臨床終點(diǎn)的生物等效性。

20?方法學(xué)驗(yàn)證

Q：（???）：改規(guī)格之前做的方法驗(yàn)證，改了規(guī)格之后需要重新驗(yàn)證嗎？

A：（橘子）：得看之前的驗(yàn)證是否涵蓋本次規(guī)格的驗(yàn)證要求。如果涵蓋，可評估不開展。

21?進(jìn)口注冊臨床

Q：（廣州-蟲子）：原研藥有3個(gè)劑型，國內(nèi)有兩個(gè)劑型仿制藥已獲批，現(xiàn)在進(jìn)口未被仿制的劑型，按5.1類申報(bào)，臨床除了境外原研數(shù)據(jù)，是不是也可以參考國內(nèi)已獲批的不同劑型？

A：（上海-注冊-老徐）：可以參照，有免臨床可能，但劑型到底差別多大，對劑量暴露效應(yīng)的影響有多大，你們需要問CDE，老師說了算。

22?溝通交流

Q：（廣東-化藥-小榭）：有沒有改良型新藥增加適應(yīng)癥，在I期沒有結(jié)果的情況下，開III期臨床前溝通會(huì)的呀？CDE會(huì)不會(huì)拒絕？

A1：（上海-注冊-貳雯）：數(shù)據(jù)不夠吧。EOP2的要求：以Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議為例，臨床專業(yè)總結(jié)應(yīng)包括下述內(nèi)容：（1）應(yīng)提供已完成的臨床試驗(yàn)的簡要總結(jié)，包括數(shù)據(jù)、結(jié)果與結(jié)論，同時(shí)應(yīng)包括重要的劑量效應(yīng)關(guān)系信息，一般情況下不需要提供完整的臨床試驗(yàn)報(bào)告；（2）應(yīng)對擬開展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行詳細(xì)說明，以確認(rèn)臨床試驗(yàn)的主要特征，如臨床試驗(yàn)受試者人群、關(guān)鍵的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如隨機(jī)、盲法、對照選擇，如果采用非劣效性試驗(yàn)，非劣效性界值設(shè)定依據(jù)）、給藥劑量選擇、主要和次要療效終點(diǎn)、主要分析方法（包括計(jì)劃的中期分析、適應(yīng)性研究特征和主要安全性擔(dān)憂）等。

A2：溝通交流會(huì)目的是申請人和CDE就前期申報(bào)過程中的問題和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和評估，如果在I期沒有結(jié)果的情況下就申請，CDE沒有一定的數(shù)據(jù)支撐，無法進(jìn)行有效的溝通交流。

23?III期臨床申請

Q：（BL???）：創(chuàng)新藥國外做的一期二期后，打算在國內(nèi)申請三期臨床，對于模塊三模塊四模塊五資料都要翻譯成中文嗎？能不能模塊四只翻譯正文之類呢？

A：（注冊圈-江小白）：首先，你直接申請3期可能概率比較小。除非有足夠的中國人臨床數(shù)據(jù)。其次，除了參考文獻(xiàn)可以摘段翻譯，其他的都要翻譯。

24?溶出方法學(xué)

Q：（武漢-大螞蟻）：【1】劑量傾斜的溶出介質(zhì)和【2】溶出平臺(tái)達(dá)不到100%的溶出介質(zhì)（比如溶出平臺(tái)只有20%）會(huì)做溶出方法學(xué)驗(yàn)證嗎？

A：（浙江 仿制藥 鄭鵬飛）：劑量傾瀉日本一般都是加大轉(zhuǎn)速，美國的做法是加有機(jī)溶劑如乙醇，可以從5%加到最高40%，溶出方法驗(yàn)證是都要做的，跟你終點(diǎn)溶出量多少?zèng)]關(guān)系。你想下腸溶制劑，酸性介質(zhì)不超過10%，那你做不做驗(yàn)證呢。

25?參比制劑

Q：（上海注冊-老徐）：原研藥品在國內(nèi)已確定為參比制劑，但最近該藥在美國的NDC碼變了，其他信息沒變，我們正在參照該原研做3類，年底申報(bào)，請問是否需要向CDE提交變更參比制劑信息？走補(bǔ)充申請？（持證商碼和包裝碼沒變，產(chǎn)品碼變了，但品種、規(guī)格、包裝規(guī)格都沒有變化，原研NDC庫里顯示的商品名變了，F(xiàn)DA的drug庫里顯示商品名也沒有變）

A1：通過對比NDC碼變化信息，研究標(biāo)簽商、生廠商、持證商變化情況，如果生產(chǎn)商、持證商品種、規(guī)格、包裝規(guī)格都沒有變化，只是標(biāo)簽商發(fā)生變化，可以提交情況說明，不需要向CDE提交變更參比制劑信息。反之，如果生廠商、持證商發(fā)生變化，則應(yīng)該向CDE提交變更參比制劑信息。

A2：NDC第一段表示生產(chǎn)商的信息，第二段表示藥品產(chǎn)品的信息，第三段表示藥品包裝的信息，要看是哪個(gè)號(hào)段變了。如果生產(chǎn)商及其地址、持證商、品種規(guī)格/劑型等主要信息沒變，可以不提交。

26?DSUR

Q：（北京+新藥研發(fā)+谷）：關(guān)于DSUR報(bào)告：R3報(bào)告周期內(nèi)因任何不良事件而退出臨床試驗(yàn)的受試者列表。這個(gè)報(bào)告周期是指DSUR遞交開始的周期，還是只計(jì)算數(shù)據(jù)截止日前面的一年的周期？

A：（注冊圈）：DSUR遞交開始的周期。

27?生物制品變更

Q：（東北～注冊～劉悅心）：一生物制品，制劑形式為4種有效成分的凍干劑型，變更為2個(gè)有效成分凍干成為凍干制劑（1個(gè)容器中），另外兩個(gè)成分的水針劑型（一個(gè)容器），變更后的藥物名稱沒有改變。這樣的情況是按制劑變更申請？還是按新劑型進(jìn)行IND？

A：（注冊圈）：建議按新劑型進(jìn)行IND申請，申請前與CDE進(jìn)行溝通交流如此改劑型的合理性和必要性以及臨床優(yōu)勢。

28?預(yù)BE

Q：（湖北RA滾雪球）：有法規(guī)要求如果體現(xiàn)了預(yù)BE并備案了申報(bào)時(shí)預(yù)BE一定要交嗎？

A：（注冊圈）：沒有法規(guī)明確要求預(yù)BE并備案了申報(bào)時(shí)預(yù)BE一定要交。

29?改良新藥對比研究

Q：（?）：2.2類改良新化藥，注冊資料中需要有與原研藥的對比研究嗎？一般會(huì)進(jìn)行哪些方面的對比研究呢？

A：（注冊圈）：2.2類為含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。在滿足臨床優(yōu)勢的同時(shí)，其有效性、安全性和質(zhì)量可控性不得低于原制劑，所以可以根據(jù)改良劑型情況，對比研究雜質(zhì)、溶出、含量等與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

30?BE試驗(yàn)

Q：（廣州-藥品注冊-zheng）：仿制藥在中國開展BE，然后進(jìn)行中美雙報(bào)。請問跟常規(guī)的BE有什么區(qū)別？FDA接受中國BE試驗(yàn)數(shù)據(jù)嗎？

A：（注冊圈）：最好FDA提前溝通，選擇符合FDA要求的臨床基地。

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