過去十年來，靶向PD-1和PD-L1為癌癥臨床治療開辟了新時代。然而，對于許多腫瘤類型，免疫檢查點抑制劑單藥效果不佳。即便對于免疫應(yīng)答型腫瘤，大部分患者也沒有持久的臨床獲益。因此，與單藥治療相比，開發(fā)免疫治療應(yīng)答的預(yù)測因子和合理的聯(lián)合治療策略是現(xiàn)在的研發(fā)熱點。

臨床階段的生物制藥公司Rubius Therapeutics公布了其正在進(jìn)行的RTX-240 1/2期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。紅細(xì)胞療法RTX-240在各類晚期實體瘤患者中顯示出積極的安全性和療效，Rubius公司認(rèn)為，這些初步數(shù)據(jù)為其RED PLATFORM平臺在廣泛疾病中的治療潛力提供了依據(jù)；并且驗證了該平臺通過工程化紅細(xì)胞刺激適應(yīng)性免疫和先天免疫從而在難治性癌癥患者中產(chǎn)生臨床緩解的作用機(jī)制。

RTX-240是一款“現(xiàn)貨型”的、同種異體的、工程化共表達(dá)4-1BBL（4-1BB配體）和IL-15TP的紅細(xì)胞療法。RTX-240旨在通過刺激適應(yīng)性和先天性免疫，以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。4-1BBL可以驅(qū)動T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖和活化以及IFNγ的產(chǎn)生；IL-15TP是IL-15和IL-15受體α的融合體，IL-15是一種細(xì)胞因子，通過促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖以及NK細(xì)胞細(xì)胞毒性來橋接先天免疫和適應(yīng)性免疫。積極的初步臨床數(shù)據(jù)RTX-240目前正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增、擴(kuò)展、首次人體1/2期研究，旨在確定RTX-240的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、最佳給藥間隔和給藥方案。這項研究仍在繼續(xù)招募患者，并將繼續(xù)調(diào)整劑量。

至2021年2月28日，1/2期實體瘤試驗完成5個劑量隊列（n = 16）給藥，所有16例患者的安全性（主要終點）可評估，15例患者的療效（次要終點）可評估。根據(jù)RECIST v1.1評估，其中2例患者達(dá)到部分緩解（PR），6例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。一例抗PD-L1治療失敗的轉(zhuǎn)移性肛門癌患者，接受RTX-240，1e8劑量，每4周一次。該患者達(dá)到經(jīng)證實的部分緩解（PR），靶病灶減少了54％。截至2021年2月28日，該患者距完成首次給藥已有8個月時間。

另一例抗PD-L1治療失敗的轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑素瘤患者，接受RTX-240，1e10劑量，每4周一次。該患者達(dá)到未經(jīng)證實的PR，肝臟靶病灶完全消退，14/15個非靶病灶消退。截至2021年2月28日，該患者已接受4個月的治療，目前治療仍然持續(xù)。6例患者觀察到疾病穩(wěn)定（SD），其中4例患者SD持續(xù)至少12周，包括：非小細(xì)胞肺癌（SD已持續(xù)12周，治療仍在進(jìn)行中）、軟組織肉瘤（已持續(xù)4個月）、胰腺癌（已持續(xù)3個月）和前列腺癌（已持續(xù)4個月）各1例患者。初步安全數(shù)據(jù)RTX-240在所有劑量水平上均顯示出有利的安全性結(jié)果。最常見的1/2級治療相關(guān)不良事件是疲勞（n = 4），其次，不良事件發(fā)冷、惡心、食欲下降和關(guān)節(jié)痛各有3例。沒有發(fā)生3/4級治療相關(guān)不良事件，發(fā)生1例1級肝毒性事件，無劑量限制性毒性。

在5例患者中觀察到10例免疫相關(guān)不良事件（irAE），但未報告3/4級治療相關(guān)irAE。2級治療相關(guān)irAEs包括肺炎（n = 1）、腎上腺功能不全（n = 1）和甲狀腺功能減退（n = 1）。除了評估安全性和初步療效數(shù)據(jù)外，該試驗還評估了RTX-240的藥效學(xué)作用和腫瘤細(xì)胞浸潤數(shù)據(jù)。研究顯示，部分患者中，重要的NK和T細(xì)胞類型表現(xiàn)出激活并擴(kuò)增，表明RTX-240能夠刺激先天性和適應(yīng)性免疫；另外，激活的NK細(xì)胞和T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤/急性髓系白血?。ˋML）腫瘤微環(huán)境遷移，觀察到腫瘤細(xì)胞浸潤。這些結(jié)果為RTX-240的作用方式提供了驗證。Rubius Therapeutics首席醫(yī)學(xué)官Christina Coughlin博士表示：“這些初步數(shù)據(jù)令人激動，證明了RTX-240在實體瘤患者中有潛力的單藥活性，包括像轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤這樣尚無有效治療方法的冷腫瘤。RTX-240迄今為止初步的安全性結(jié)果以及療效數(shù)據(jù)令人鼓舞，這也使我們認(rèn)識到免疫激動劑在治療癌癥中具有很大的潛力。”

Rubius總裁兼首席執(zhí)行官Pablo J. Cagnoni博士表示：“我們相信這些數(shù)據(jù)為REDPLATFORM提供了臨床驗證，增加了我們腫瘤學(xué)管線成功的可能性。鑒于RTX-240令人鼓舞的初步安全性和療效數(shù)據(jù)，我們計劃在2022年第一季度啟動2期擴(kuò)展研究；除此之外，我們還將在2021年下半年啟動RTX-240 1期臨床試驗的一個新的治療組，即在晚期實體瘤患者中評估RTX-240與抗PD-1藥物的聯(lián)合治療。"