生物化學(xué)第十章代謝的整合與調(diào)節(jié)
代謝具有整體性和可調(diào)節(jié)性。
不同組織、器官的細胞中形成特定的酶譜，即不同的酶系種類和含量。
掌握
1、物質(zhì)代謝與能量代謝的相互關(guān)聯(lián)
糖、脂肪、蛋白質(zhì)都有共同的中間代謝物乙酰CoA。
三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化是糖、脂肪、蛋白質(zhì)最后分解的共同代謝途徑，以ATP（能量載體）形式儲存能量。
從能量供應(yīng)的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相替代、互相補充，并互相制約。
一般情況下，以糖、脂肪供能為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。因為蛋白質(zhì)是組成細胞的重要成分，通常并無多余儲存，機體機體優(yōu)先利用燃料的次序是糖原（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白質(zhì)。
短期饑餓，肝糖異生增強，蛋白質(zhì)分解增強。
長期饑餓，機體轉(zhuǎn)向以保存蛋白質(zhì)為主，體內(nèi)各組織包括腦組織以脂肪酸、酮體為主要能源，蛋白質(zhì)分解明顯降低。
糖、脂肪、蛋白質(zhì)任一供能物質(zhì)的分解代謝占優(yōu)勢，常能抑制其他供能物質(zhì)的氧化分解。
如脂肪分解增強，生成ATP增加，ATP/ADP比值增加，別構(gòu)抑制磷酸果糖激酶-1活性，減緩葡萄糖分解，也可激活果糖二磷酸酶-1，促進糖異生，糖原合成增加。
若葡萄糖氧化分解增強使ATP增多，可抑制異檸檬酸脫氫酶活性，導(dǎo)致檸檬酸堆積，后者透出線粒體，激活乙酰 CoA羧化酶，促進脂肪酸合成、抑制其分解。
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2、糖、脂和蛋白質(zhì)代謝通過中間代謝物而相互聯(lián)系
乙酰CoA的來源：
糖、氨基酸、脂肪酸及酮體分解產(chǎn)生。
乙酰CoA的去路：
進入三羧酸循環(huán)徹底氧化，合成脂肪酸、膽固醇及酮體。
1）葡萄糖可轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?/strong>。
當(dāng)攝入的葡萄糖超過體內(nèi)需要時，除合成少量糖原儲存在肝及肌外，葡萄糖氧化分解生成的檸檬酸及ATP增多，可別構(gòu)激活乙酰輔酶A羧化酶，使葡萄糖分解產(chǎn)生的乙酰輔酶A羧化成丙二酸單酰輔酶A，進而合成脂肪酸及脂肪。這樣，可將葡萄糖轉(zhuǎn)變成脂肪儲存于脂肪組織。
所以，攝取不含脂肪的高糖膳食過多，也能使人血漿甘油三酯升高，并導(dǎo)致肥胖。
但脂肪分解產(chǎn)生的脂肪酸不能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?/strong>，因為脂肪分解生成的乙酰輔酶A不能逆行轉(zhuǎn)變?yōu)楸帷?/p>
盡管脂肪分解產(chǎn)生的甘油可以在肝、腎、腸等組織甘油激酶的作用下轉(zhuǎn)變成磷酸甘油，進而轉(zhuǎn)變成糖，但與脂肪中大量脂肪酸分解生成的乙酰輔酶A相比，其量極少。 此外，脂肪酸分解代謝能否順利進行及其強度，還依賴于糖代謝狀況。當(dāng)饑餓、糖供給不足或糖代謝障礙時，盡管脂肪可以大量動員，并在肝經(jīng)β-氧化生成大量酮體，但草酰乙酸生成不足，導(dǎo)致大量酮體不能進入三酸循環(huán)氧化，在血中蓄積，造成高酮血癥。 2）葡萄糖與大部分氨基酸可相互轉(zhuǎn)變。 除生酮氨基酸（亮氨酸、賴氨酸）外，均可進行脫氨作用，生成相應(yīng)的α-酮酸，這些酮酸可轉(zhuǎn)變成某些能進入糖異生途徑的中間代謝物，最終生成葡萄糖。如丙氨酸脫氨基生成丙酮酸，后者糖異生為葡萄糖。 糖代謝的中間產(chǎn)物可氨基化生成某些非必需氨基酸。 草酰乙酸——天冬氨酸 α-酮戊二酸——谷氨酸 總之20種氨基酸除亮氨酸、賴氨酸外均可轉(zhuǎn)變成糖，而糖代謝中間代謝物僅能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成11種非必需氨基酸。 3）氨基酸可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N脂質(zhì)，但脂質(zhì)不能轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?/strong>。 氨基酸可合成脂肪、磷脂，膽脂質(zhì)不能轉(zhuǎn)變成氨基酸，僅脂肪中甘油糖異生為葡萄糖，轉(zhuǎn)變成某些非必需氨基酸，但量很少。 4）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料。 氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料。 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供。 ? 3、細胞水平的代謝調(diào)節(jié) 單細胞生物：主要通過細胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對酶的活性及含量進行調(diào)節(jié)，稱為原始調(diào)節(jié)或細胞水平代謝調(diào)節(jié)。 高等生物 —— 三級水平代謝調(diào)節(jié) 細胞水平代謝調(diào)節(jié)（基礎(chǔ)） 激素水平代謝調(diào)節(jié) 整體水平代謝調(diào)節(jié)?? ? 4、關(guān)鍵酶的分布和作用特點 1）細胞內(nèi)物質(zhì)代謝主要通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)（別構(gòu)調(diào)節(jié)、化學(xué)修飾、酶含量）來實現(xiàn)——基本方式 ①各種代謝酶在細胞內(nèi)區(qū)隔分布是物質(zhì)代謝及其調(diào)節(jié)的亞細胞結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 參與同一代謝途徑的酶，相對獨立地分布于細胞特定區(qū)域或亞細胞結(jié)構(gòu)，形成所謂區(qū)隔分布，有的結(jié)合在一起形成多酶復(fù)合體。 意義：避免不同代謝相互干擾，既提高了同一代謝途徑的進行速度，也利于調(diào)控。 ②關(guān)鍵酶活性決定整個代謝途徑的速度和方向。 關(guān)鍵酶：在一條代謝途徑中，能夠決定整條代謝途徑的速度和方向的一個或幾個酶，其活性具有調(diào)節(jié)作用，通常也是限速酶。 關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)特點： 2? 常催化一條代謝途徑的第一步反應(yīng)或分支點上的反應(yīng)，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。 2? 常催化單向反應(yīng)或非平衡反應(yīng)，其活性能決定整個代謝途徑的方向。 2? 酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑調(diào)節(jié)。 改變關(guān)鍵酶活性是細胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調(diào)節(jié)和整體代謝調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。 代謝調(diào)節(jié)按速度分為快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結(jié)構(gòu)，數(shù)秒或數(shù)分鐘發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，分別構(gòu)調(diào)節(jié)、化學(xué)修飾）、遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量，數(shù)小時或數(shù)天）。 5、別構(gòu)調(diào)節(jié)機制 一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結(jié)合，改變酶蛋白分子構(gòu)象、從而改變酶活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 l? 別構(gòu)效應(yīng)劑通過改變酶分子構(gòu)象改變酶活性： 別構(gòu)效應(yīng)劑能與別構(gòu)酶的調(diào)節(jié)位點或調(diào)節(jié)亞基非共價鍵結(jié)合，引起酶活性中心構(gòu)象變化，改變酶活性，從而調(diào)節(jié)代謝。 別構(gòu)效應(yīng)的機制有兩種。 ①酶的調(diào)節(jié)亞基含有一個“假底物”序列，當(dāng)其結(jié)合催化亞基的活性位點時能阻止底物的結(jié)合，抑制酶活性；當(dāng)效應(yīng)劑分子結(jié)合調(diào)節(jié)亞基后，“假底物”序列構(gòu)象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。 cAMP激活cAMP依賴的蛋白激酶通過這種機制實現(xiàn)。 ②別構(gòu)效應(yīng)劑與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，能引起酶分子三級和（或）四級結(jié)構(gòu)在“T”構(gòu)象（緊密態(tài)、無活性/低活性）與“R”構(gòu)象（松弛態(tài)、有活性/高活性）之間互變，從而影響酶活性。 氧對脫氧血紅蛋白構(gòu)象變化的影響通過該機制實現(xiàn)。 l? 別構(gòu)調(diào)節(jié)使一種物質(zhì)的代謝與相應(yīng)的代謝需求和相關(guān)物質(zhì)的代謝協(xié)調(diào)。 別構(gòu)效應(yīng)劑可能是底物、終產(chǎn)物、其他小分子代謝物。它們在細胞內(nèi)濃度的改變能靈敏地反映相關(guān)代謝途徑的強度和相應(yīng)的代謝需求，并使關(guān)鍵酶構(gòu)象改變影響酶活性，從而調(diào)節(jié)相應(yīng)代謝的強度、方向，以協(xié)調(diào)相關(guān)代謝、滿足相應(yīng)代謝需求。 反饋抑制：代謝終產(chǎn)物堆積表明其代謝過強，超過了需求，?？墒蛊浯x途徑的關(guān)鍵酶受到別構(gòu)抑制，從而降低整個代謝途徑的強度。 別構(gòu)調(diào)節(jié)也可避免能量浪費。 別構(gòu)調(diào)節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調(diào)。 ? 6、化學(xué)修飾調(diào)節(jié)機制 化學(xué)修飾調(diào)節(jié)通過可逆的酶促共價修飾調(diào)節(jié)酶活性。 化學(xué)修飾主要由磷酸化和去磷酸化、乙?；腿ヒ阴；?、甲基化和去甲基化、腺苷化與去腺苷化、還有-SH和-S-S-的互變。 酶蛋白中絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸的羥基是磷酸化的位點，蛋白激酶催化，去磷酸化是磷酸酶催化，磷酸化與去磷酸化并非可逆反應(yīng)。 酶的化學(xué)修飾調(diào)節(jié)具有級聯(lián)放大效應(yīng)。 同一個酶可以同時受別構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾調(diào)節(jié)。 ? 7、飽食、空腹、饑餓狀態(tài)的整體水平代謝調(diào)節(jié) 整體水平調(diào)節(jié)：在神經(jīng)系統(tǒng)主導(dǎo)下，調(diào)節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器官的各種代謝，實現(xiàn)整體調(diào)節(jié)，以適應(yīng)飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應(yīng)激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡。 1）飽食狀態(tài)下機體三大物質(zhì)代謝與膳食組成有關(guān)。 通常情況是混合膳食，胰島素水平中毒升高。 ①飽食狀態(tài)下機體主要分解葡萄糖。 ②未被分解的葡萄糖，部分在胰島素作用下，在肝合成肝糖原、在骨骼肌合成肌糖原貯存；部分在肝內(nèi)轉(zhuǎn)換為丙酮酸、乙酰輔酶A，合成甘油三酯，以VLDL形式輸送至脂肪等組織。③吸收的葡萄糖超過機體糖原貯存能力時，主要在肝大量轉(zhuǎn)化成甘油三酯，由VLDL運輸至脂肪組織貯存。 ④吸收的甘油三酯部分經(jīng)肝轉(zhuǎn)換成內(nèi)源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉(zhuǎn)換、儲存或利用。 高糖膳食→胰島素水平明顯升高，胰高血糖素降低： ①部分葡萄糖合成肌糖原、肝糖原和VLDL。 ②大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉(zhuǎn)換成甘油三酯等非糖物質(zhì)儲存或利用。 高蛋白膳食→胰島素水平中度升高，胰高血糖素水平升高： ①肝糖原分解補充血糖 ②肝利用氨基酸異生為葡萄糖補充血糖 ③部分氨基酸轉(zhuǎn)化成甘油三酯 ④還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌。 高脂膳食→胰島素水平降低，胰高血糖素水平升高： ①肝糖原分解補充血糖 ②肌組織氨基酸分解，轉(zhuǎn)化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補充血糖。 ③吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。 ④脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到其他組織。 ⑤肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體。 2）空腹機體物質(zhì)代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動員為特征。 空腹通常指餐后12小時以后。此時體內(nèi)胰島素水平降低，胰高血糖素升高。 餐后6～8小時 肝糖原即開始分解補充血糖，主要供給腦。 餐后16～24小時 肝糖原即將耗盡，主要依靠糖異生補充血糖。 脂肪動員中度增加，釋放脂肪酸，主要供應(yīng)肝、肌。 肝氧化脂肪酸，產(chǎn)生酮體，主要供應(yīng)肌組織。 骨骼肌部分氨基酸分解，補充肝糖異生的原料。 3）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能。 n? 短期饑餓（1~3天未進食） 糖氧化供能減少而脂肪動員增加。 18h肝糖原將耗盡，血糖趨于降低，血中甘油、脂肪酸明顯增加，氨基酸增加；胰島素分泌極少，胰高血糖素分泌增加。 ①機體從葡萄糖氧化供能為主轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸┠転橹?/strong>：除腦組織細胞和紅細胞外，其余組織細胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝取利用脂肪酸和酮體（此時是機體的基本能源）。 ②脂肪動員加強且肝酮體生成增多：脂肪動員釋放的脂肪酸約25％在肝氧化生成酮體。脂肪酸、酮體成為心肌、骨骼肌、腎皮質(zhì)重要供能物質(zhì)，部分酮體供給大腦。 ③肝糖異生作用明顯增強（150g／d） ：以饑餓16～36小時增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。 ?? 肝是饑餓初期糖異生的主要場所，小部分在腎皮質(zhì)。 ④骨骼肌蛋白質(zhì)分解加強：蛋白質(zhì)分解略遲于脂肪動員加強。氨基酸（丙氨酸、谷氨酰胺）異生成糖。 n? 長期饑餓（3天以上未進食） 損害器官甚至危及生命。 ①脂肪動員進一步加強：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織主要利用脂肪酸。 ②蛋白質(zhì)分解減少：釋出氨基酸減少，負氮平衡改善。 ③糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和甘油成為肝糖異生的主要原料。饑餓晚期腎糖異生作用明顯增強，幾乎與肝相等。 8、體內(nèi)重要器官、組織的代謝特點 1）肝是人體物質(zhì)代謝中心和樞紐。 肝可以合成酮體，但不能利用。肝可以合成脂肪，但不能儲存，以VLDL形式運至脂肪組織。 2）腦主要利用葡萄糖供能且耗氧量大。 ①葡萄糖和酮體是腦的主要能量物質(zhì) 腦無糖原、脂肪、蛋白質(zhì)用于分解代謝，主要是血糖為腦組織供能。 腦組織有很高的己糖激酶活性，極低血糖濃度也能有效利用葡萄糖。 長期饑餓，腦組織主要利用酮體。 ②腦耗氧量占全身耗氧量的1/4. ③腦具有特異的氨基酸及其代謝調(diào)節(jié)機制，以維持腦內(nèi)特有的氨基酸含量譜。 腦中游離氨基酸75%是天冬氨酸、谷氨酸（最多）、谷氨酰胺、N -乙酰天冬氨酸，GABA。 腦內(nèi)脫氨基依賴腺苷脫氨酶。 3）心肌可利用多種能源物質(zhì) ①心肌可利用多種營養(yǎng)物質(zhì)及其代謝中間產(chǎn)物為能源。 心肌細胞優(yōu)先利用脂肪酸氧化分解供能（心肌細胞含有多種硫激酶，催化不同長度碳鏈脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橹］o酶A） ?? 脂肪酸β氧化產(chǎn)生大量乙酰CoA，強烈抑制磷酸果糖激酶-1.抑制糖酵解。 心肌細胞也能徹底氧化酮體。 心肌細胞也利用乳酸氧化供能。 心肌主要通過有氧氧化脂肪酸、酮體、乳酸獲得能量，極少進行糖酵解。 心肌在飽食狀態(tài)不排斥利用葡萄糖。 ②心肌細胞分解營養(yǎng)物質(zhì)供能方式以有氧氧化為主。 心肌細胞富含LDH1、肌紅蛋白、細胞色素及線粒體。 4）骨骼肌以肌糖原和脂肪酸為主要能源來源。 不同類型骨骼肌產(chǎn)能方式不同：紅?。ㄩL骨肌肉）耗能多，氧化磷酸化較強；白?。ㄐ丶。┖哪苌?，主要靠酵解供能。 不同耗能狀態(tài)選擇不同能源：直接能源是ATP 短暫收縮——磷酸肌酸 靜息——有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮體 劇烈運動——糖無氧氧化供能大大增加 肌糖原不能直接分解補充血糖，經(jīng)乳酸循環(huán)整合糖異生、肌糖酵解。 5）脂肪組織是儲存和動員脂肪的重要場所。 l? 機體將從膳食中攝取的能量主要儲存于脂肪組織 膳食脂肪：以CM形式運輸至脂肪組織儲存，經(jīng)脂蛋白脂肪酶催化，合成脂肪細胞內(nèi)的脂肪儲存。 膳食糖：主要運輸至肝轉(zhuǎn)化成脂肪，以VLDL形式運輸至脂肪組織儲存。部分在脂肪細胞轉(zhuǎn)化為脂肪儲存。 一些氨基酸也能轉(zhuǎn)變成脂肪。 l? 饑餓時主要靠分解儲存于脂肪組織的脂肪供能 6）腎可糖異生、產(chǎn)生酮體。 腎髓質(zhì)無線粒體，主要由糖酵解供能；腎皮質(zhì)主要由脂酸、酮體有氧氧化供能。 一般情況下，腎糖異生只有肝糖異生葡萄糖量的10%。長期饑餓（5~6周），腎糖異生可達每天40g，與肝糖異生的量幾乎相等。 了解 1、物質(zhì)代謝的整體性 2、酶含量的調(diào)節(jié) 3、激素水平的調(diào)節(jié) 4、應(yīng)激調(diào)節(jié) 5、肥胖的代謝特點 ?
