腫瘤試驗(yàn)常用終點(diǎn)

在腫瘤試驗(yàn)中，常用的評(píng)價(jià)終點(diǎn)有ORR可觀緩解率、PFS、OS等?；谀[瘤負(fù)擔(dān)改善程度的ORR以及PFS往往作為早期終點(diǎn)，來加速包括實(shí)體瘤在內(nèi)的嚴(yán)重威脅患者生存的疾病的相關(guān)藥物的上市審批。

在這類藥物的臨床試驗(yàn)中，由于ORR、PFS是在OS之前進(jìn)行評(píng)估，因而可以盡可能提早上市。但是這同時(shí)帶來了問題，OS被視為腫瘤藥物療效和安全性評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，ORR和PFS并沒有提供足夠的OS的信息，來評(píng)價(jià)藥物的長期療效和安全性。事實(shí)上，已經(jīng)有很多RCT的結(jié)論顯示，PFS和OS之間可能會(huì)存在相當(dāng)大的矛盾[1]。

PFS的改善并不意味著OS的改善，OS的改善也并不一定在PFS上顯示。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因，包括藥物的類別、疾病自然史、后續(xù)治療影響、終點(diǎn)的效應(yīng)量以及藥物的安全性特點(diǎn)。ORR、PFS著重評(píng)價(jià)藥物前期療效，對于藥物的后期毒性以及進(jìn)展后事件的評(píng)估有嚴(yán)重的低估。因而，盡管PFS證據(jù)足以支持藥物的上市審批，但是FDA也同時(shí)要求有足夠的OS信息進(jìn)行長期的安全性的評(píng)價(jià)，這部分OS的信息可作為上市后承諾提供。

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需要注意的是，PFS和ORR并不可以作為OS的替代終點(diǎn)，目前也沒有足夠的研究證據(jù)來證明它們之間的可替代性。FDA十分看重OS分析，出現(xiàn)OS損失的藥物上市后可能會(huì)被撤回。

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PFS和OS

對于PFS和OS不一致，一般，可能是由于藥物的較大毒性，加上目前大多數(shù)藥物都會(huì)長時(shí)間的給藥，導(dǎo)致受試者因?yàn)锳E事件出現(xiàn)dose interruption和dose reduction，繼而在后續(xù)周期中不能完整地接受試驗(yàn)藥物，進(jìn)而對OS產(chǎn)生負(fù)面影響。FDA OCE (oncology center of excellence)目前也要求申辦方基于藥物的劑量與毒性之間的關(guān)系，在臨床試驗(yàn)的早期階段，探索藥物的劑量優(yōu)化 (dose optimazation)，來盡可能提高患者的依從性。

而對于腫瘤試驗(yàn)中早期終點(diǎn)和OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，我們可以大致參考以下表格：

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Reference

[1]

文獻(xiàn): https://dx.doi.org/10.1200/jco.23.00225IF: 45.3 Q1?B1