一直以來想寫但又害怕寫的靶點(diǎn)是RAS，但越是難的靶點(diǎn)越要進(jìn)行資料的整理追蹤，KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。特別是在胰腺癌領(lǐng)域，93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突變，一種常見的致病基因。隨著多款KRAS抑制劑今天迎來利好，逐步增加了該賽道的火熱程度。

——快 訊——

2023年5月15日，信達(dá)生物宣布IBI351（GFH925，KRASG12C抑制劑）已被CDE納入突破性治療藥物（BTD）品種名單，擬定適應(yīng)癥為至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者。

IBI351本次突破性治療藥物的認(rèn)定是基于兩項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究的匯總結(jié)果（NCT05005234, NCT05497336），共有54例晚期結(jié)直腸癌受試者接受了IBI351單藥治療。據(jù)本次BTD申請(qǐng)資料，IBI351單藥在晚期結(jié)直腸癌患者中顯示了令人鼓舞的療效和良好的耐受性。研究結(jié)果將在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上發(fā)布。

IBI351是國內(nèi)首個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRASG12C抑制劑。此前，該候選藥物已于2023年1月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的KRAS?G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

——非小細(xì)胞肺癌KRAS抑制劑進(jìn)展——

KRAS G12C抑制劑——adagrasib

• 2022年12月13日，美國FDA宣布加速批準(zhǔn)Mirati公司KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者先前至少接受過一種全身性療法。這是FDA批準(zhǔn)的第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法。

  
  

Adagrasib是一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服KRAS G12C抑制劑，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)具有持久的靶點(diǎn)抑制能力。Adagrasib具有長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS?G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者，同期，再鼎醫(yī)藥獲得了adagrasib在大中華區(qū)的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。

KRAS p.G12C藥物——Sotorasib

• 2021年5月28日，美國FDA加速批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，藥品編碼：AMG-510）上市，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者至少接受過一種全身性治療。

• 2021年1月12日，百濟(jì)神州與安進(jìn)合作的靶向KRAS p.G12C藥物AMG510（Sotorasib）被NMPA納入“擬突破性治療藥物品種”。

• 2020年12月，F(xiàn)DA已授予AMG 510突破性藥物資格（BTD）和實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查資格（RTOR）。用于治療既往接受過至少一種系統(tǒng)性治療的攜帶KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

由此，Sotorasib是經(jīng)過近40年研究后批準(zhǔn)的第一個(gè)KRAS靶向療法，也是唯一一個(gè)批準(zhǔn)用于治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥物。

但Sotorasib近期的表現(xiàn)有些差強(qiáng)人意。

• 2022年ESMO，sotorasib在非小細(xì)胞肺癌中的首次隨機(jī)、對(duì)照III期臨床試驗(yàn)CodeBreaK 200的詳細(xì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)披露。結(jié)果顯示，sotorasib對(duì)比多西他賽顯著改善了mPFS：5.6個(gè)月vs. 4.5個(gè)月（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]；P=0.002）。Sotorasib的ORR也顯著高于多西他賽:28%vs.13%（P<0.001）。然而，遺憾的是，關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期卻沒有實(shí)現(xiàn)顯著差異：10.6個(gè)月和 11.3 個(gè)月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

這樣的結(jié)果，一度讓我有些遲疑，作為加速附條件批準(zhǔn)上市的Sotorasib，為何III期確證性研究的主要終點(diǎn)采用的是PFS而不是OS？PFS獲益，而OS不獲益，是否意味著這個(gè)適應(yīng)癥要收回？查閱資料發(fā)現(xiàn)，FDA指導(dǎo)要求多西他賽組的患者能夠在疾病進(jìn)展后交叉接受Sotorasib。這種轉(zhuǎn)變保持了PFS主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)功效。足見對(duì)于無藥物可及的未滿足的臨床需求，F(xiàn)DA還是基于患者獲益最大化的原則，進(jìn)行藥物的盡可能可及，展示出人性的光輝。也凸顯出企業(yè)提前與藥監(jiān)部門溝通的必要性。

綜上，兩款KRAS 藥物，都采用了國內(nèi)引進(jìn)的商業(yè)合作戰(zhàn)略。再鼎和百濟(jì)神州也是license-in的翹楚，對(duì)于既往“不可成藥”靶點(diǎn)產(chǎn)品的國內(nèi)商業(yè)化運(yùn)作，也是從biopharma向MNC邁進(jìn)的必然一步。接下來，讓我們梳理下KRAS成藥的艱難歷程。

——KRAS靶點(diǎn)回顧——

RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突變最為常見，大約占85%。數(shù)據(jù)顯示：KRAS突變發(fā)生于約25%的癌癥病例中，主要見于肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌，與極差的疾病預(yù)后有關(guān)。其中，KRAS p.G12C突變是最常見的KRAS突變之一，具體指KRAS 12位的甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?。該突變存在?3%的肺腺癌， 3%的結(jié)直腸癌、2%的子宮癌和1%的間皮瘤中，胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突變（＜1%）。盡管KRAS是實(shí)體瘤中最常改變的致癌蛋白，但由于突變亞型中缺乏藥理學(xué)上可靶向的受體口袋，它在既往歷史上被認(rèn)為是“不可成藥的”。而隨著KRAS p.G12C藥物——Sotorasib的上市，逐漸敲開了一道門縫。

腫瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突變率

RAS信號(hào)通路和靶向該通路治療癌癥的方法

已經(jīng)開發(fā)了許多直接抑制劑來靶向突變RAS蛋白，無論是處于非活性的、與GDP結(jié)合的狀態(tài)（“KRAS-off抑制劑”）或處于其活性GTP結(jié)合狀態(tài)（“RAS-on抑制劑”）。許多該靶點(diǎn)抑制劑正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行療效和安全性的評(píng)估階段。RAS信號(hào)通路具有許多上游和下游介質(zhì)，它們是與RAS抑制劑聯(lián)合治療，以改善抗腫瘤反應(yīng)并減輕固有和獲得性耐藥性的潛力靶點(diǎn)。針對(duì)突變RAS表位的治療性癌癥疫苗和靶向致癌RAS亞型的基于小干擾RNA（siRNA）的腫瘤治療方法也正在開發(fā)中。

備注：ILK，整合素連接激酶；mTORC2、mTOR復(fù)合物2；PI3K、磷脂酰肌醇3-激酶；RTK、受體酪氨酸激酶。

KRAS靶向腫瘤治療進(jìn)展匯總

KRAS突變對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影響

KRAS突變對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境有許多影響，包括巨噬細(xì)胞的激活和募集、M1至M2巨噬細(xì)胞的極化，以及通過對(duì)MHC–T細(xì)胞受體（TCR）和PD-L1–PD-1信號(hào)傳導(dǎo)的影響以及通過髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的激活來抑制CD8+T細(xì)胞。總之，腫瘤微環(huán)境中的這些改變?yōu)橹委烱RAS突變惡性腫瘤提供了干預(yù)機(jī)會(huì)。

備注：DC，樹突狀細(xì)胞；ICAM1，細(xì)胞間粘附分子1

自從三十多年前發(fā)現(xiàn)肺癌中的KRAS突變以來，KRAS靶向藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，目前正在臨床研究多種抑制劑、組合方法和新的替代靶向方法。然而，關(guān)于KRASG12C抑制劑的數(shù)據(jù)顯示，這些藥物遠(yuǎn)沒有達(dá)到預(yù)期療效。但毫無疑問，KRASG12抑制劑的開發(fā)進(jìn)展最快，已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床實(shí)踐階段。未來，期望有更多的細(xì)分類型患者能夠有更為有效治療方案的需求滿足。