吸煙是絕大多數(shù)肺癌的主要原因，但絕大多數(shù)吸煙者并不會(huì)罹患肺癌。由阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)并于今天在線發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上的一項(xiàng)研究表明，一些吸煙者可能具有強(qiáng)大的機(jī)制，通過(guò)限制突變來(lái)保護(hù)他們免受肺癌的侵害。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助識(shí)別那些面臨更高患病風(fēng)險(xiǎn)的吸煙者，給予特別的密切監(jiān)測(cè)。

“這可能被證明是朝著預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)肺癌風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)邁出的重要一步?？梢员苊猱?dāng)前的與不得不在癌癥晚期所需的艱巨努力，大部分健康支出和痛苦都發(fā)生在這里?！贬t(yī)學(xué)博士 Simon Spivack 說(shuō)。他是該研究的共同資深作者，愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和人口健康以及遺傳學(xué)教授，以及 Montefiore 衛(wèi)生系統(tǒng)的肺病學(xué)家。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為吸煙通過(guò)觸發(fā)正常肺細(xì)胞中的 DNA 突變而導(dǎo)致肺癌。 “但這在我們的研究之前，那無(wú)法得到證實(shí)，因?yàn)闆](méi)有辦法準(zhǔn)確量化正常細(xì)胞中的突變?！痹撗芯康墓餐Y深作者、遺傳學(xué)教授、眼科教授 Jan Vijg 博士說(shuō)和視覺(jué)科學(xué)；他也是愛(ài)因斯坦的 Lola 和 Saul Kramer 分子遺傳學(xué)主席(在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)中心)。幾年前，Vijg 博士克服了這一障礙，開(kāi)發(fā)了一種改進(jìn)的方法來(lái)對(duì)單個(gè)細(xì)胞的整個(gè)基因組進(jìn)行測(cè)序。

單細(xì)胞全基因組測(cè)序方法可能會(huì)引入難以與真正突變區(qū)分開(kāi)來(lái)的測(cè)序錯(cuò)誤——在分析含有罕見(jiàn)和隨機(jī)突變的細(xì)胞時(shí)，這是一個(gè)嚴(yán)重的缺陷。 Vijg 博士通過(guò)開(kāi)發(fā)一種稱為單細(xì)胞多重置換擴(kuò)增 (SCMDA) 的新測(cè)序技術(shù)解決了這個(gè)問(wèn)題。正如 2017 年 Nature Methods 中報(bào)道的那樣，這種方法可以減少測(cè)序錯(cuò)誤。

愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員使用 SCMDA 比較了兩種人群的正常肺上皮細(xì)胞(即肺內(nèi)襯細(xì)胞)的突變情況：14 名從不吸煙者，年齡在 11 至 86 歲；和 19 名吸煙者，年齡在 44 至 81 歲之間，最多 116 包*年。 (單位 包*年 是每天吸一包煙，持續(xù)一年。)這些細(xì)胞是從接受支氣管鏡檢查以進(jìn)行與癌癥無(wú)關(guān)的診斷測(cè)試的患者身上收集的。 “這些肺細(xì)胞可以存活數(shù)年甚至數(shù)十年，因此會(huì)隨著年齡和吸煙而積累突變，” Spivack 博士說(shuō)。 “在所有肺細(xì)胞類型中，這些是最有可能發(fā)生癌變的?！?/p>

吸煙引起的突變

研究人員發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，突變(單核苷酸變異和小的插入和缺失)會(huì)在非吸煙者的肺細(xì)胞中積累，并且在吸煙者的肺細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了更多的突變。 “這在實(shí)驗(yàn)上證實(shí)了吸煙通過(guò)增加突變頻率來(lái)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)，正如之前假設(shè)的那樣，這可能是為什么很少有非吸煙者患肺癌，而 10% 到 20% 的終生吸煙者患肺癌的原因之一。”

該研究的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)：在肺細(xì)胞中檢測(cè)到的細(xì)胞突變數(shù)量隨著吸煙包年數(shù)的增加呈直線增加——據(jù)推測(cè)，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。但有趣的是，在暴露 23 包年后，細(xì)胞突變的上升趨勢(shì)停止了。

“最重的吸煙者沒(méi)有最高的突變負(fù)擔(dān)，”Spivack 博士說(shuō)。“我們的數(shù)據(jù)表明，盡管他們大量吸煙，但這些人可能存活了這么長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)樗麄冊(cè)O(shè)法抑制了進(jìn)一步的突變積累。這種突變的平穩(wěn)可能源于這些人擁有非常熟練的系統(tǒng)來(lái)修復(fù) DNA 損傷?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個(gè)新的研究方向。 Vijg 博士說(shuō)：“我們現(xiàn)在希望開(kāi)發(fā)新的檢測(cè)方法，可以測(cè)量某人的 DNA 修復(fù)或解毒能力，這可以提供一種評(píng)估肺癌風(fēng)險(xiǎn)的新方法?！?/p>

論文的標(biāo)題為《單細(xì)胞分析人類支氣管上皮細(xì)胞與衰老和吸煙相關(guān)的體細(xì)胞突變》。