我們從代購渠道購買了降尿酸藥物托匹司他，原產(chǎn)國是日本。

我們展開了對小白鼠灌胃托匹司他的實驗，劑量分別為7mg/kg、21mg/kg以及28mg/kg，相當(dāng)于體重70kg的成年人每天服用40mg、120mg或160mg，部分參考了藥品說明書。不過，給藥頻率從每天2次改為了1次，因為灌胃操作對實驗小鼠還是有略微影響的。

實驗過程包括：動物分組、標(biāo)記編號；精準(zhǔn)配制藥物溶液，根據(jù)實測體重灌胃，采血、解剖、腎臟采集并后處理，分析檢測等步驟。其中，給藥樣本含有這個產(chǎn)品的輔料，以往灌胃非布司他的實驗中我們用的是原料藥。

然而，天有不測風(fēng)云，在實驗的第3天，21mg/kg和28mg/kg這兩個劑量組分別有3只小鼠出現(xiàn)死亡。第4天，7mg/kg劑量組死亡了1只，而21mg/kg劑量組又死亡了2只。到了第6天，21mg/kg劑量組又死亡了1只。執(zhí)行團(tuán)隊和我都有點懵了。

我們的科學(xué)家解剖了死亡的小鼠；觀察發(fā)現(xiàn)腎臟都出現(xiàn)了不同程度的肉眼可見的病變，與灌胃非布司他之后出現(xiàn)的情況非常類似。

21mg/kg劑量組剩余的實驗動物不足6只，無法進(jìn)行生物統(tǒng)計，原來的計劃是給藥托匹司他11天，我們只能被迫調(diào)整，提前采集樣本和進(jìn)行相關(guān)檢測了。主要觀察托匹司他是不是和非布司他一樣，由黃嘌呤沉積引起腎臟的病變，進(jìn)而導(dǎo)致了小鼠死亡。

實驗過程中發(fā)現(xiàn)，7mg/kg劑量組小鼠的體重增長緩慢，而21mg/kg及28mg/kg劑量組小鼠的體重甚至出現(xiàn)不斷下降的情況。

血生化檢測結(jié)果顯示，灌胃托匹司他各劑量組尿酸（UA）基本都低于檢測限了。

谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)這兩項肝功能指標(biāo)中，托匹司他各劑量組與正常組接近，數(shù)據(jù)顯示沒有異常。后續(xù)解剖觀察沒有發(fā)現(xiàn)肝臟有肉眼可見的異常。

肌酐(CRE)是一項腎功能指標(biāo)，檢測結(jié)果顯示，托匹司他各劑量組都顯示了大幅高于正常組的趨勢，腎損傷的趨勢也就明顯了。

解剖觀察發(fā)現(xiàn)，灌胃托匹司他，無論是7mg/kg、21mg/kg還是28mg/kg劑量組，腎臟均存在肉眼可見的病變，病變的發(fā)生概率是100%。

由于21mg/kg給藥劑量組最終只剩下4只小鼠存活，沒有統(tǒng)計意義。正常組和7mg/kg、28mg/kg劑量組存活的小鼠均大于6只，具有統(tǒng)計學(xué)意義，后續(xù)我們對這三組小鼠的腎臟進(jìn)行了勻漿等一系列處理并檢測，各組腎臟中黃嘌呤的濃度分別為23.6、1645.7以及4037.3μg/g，兩個給藥組小鼠腎臟里的黃嘌呤濃度分別增加了68.7倍和170.1倍。結(jié)合非布司他的經(jīng)驗，可以初步判斷給藥組的小鼠腎臟中出現(xiàn)了黃嘌呤沉積，并導(dǎo)致了腎臟損傷，實驗過程中給藥組小鼠的死亡很可能與之相關(guān)。

托匹司他說明書中顯示，其原形僅有不足0.1%經(jīng)腎臟排泄；而非布司他原型有3%經(jīng)腎臟排泄，別嘌醇及其活性代謝產(chǎn)物氧嘌醇更是基本完全經(jīng)腎臟排泄；因此，理論上托匹司他的腎臟排泄壓力最低，腎毒性也就會更低，具有優(yōu)勢，因而在日本獲批。

托匹司他是由日本富士藥品株式會社研發(fā)，目前僅在日本有銷售。尚未看到這個藥物在美國FDA申請批文；據(jù)初步查詢，有多家公司在我國NMPA進(jìn)行申請。

基于目前的實驗結(jié)果，我們已經(jīng)購入新的一批小白鼠，接下來會降低灌胃托匹司他的劑量，持續(xù)給藥11天，使用代謝籠收集24小時尿液，并檢測相關(guān)的指標(biāo)。數(shù)據(jù)出來之后，我會及時更新！