自從2019年新型冠狀病毒（COVID-19）在全球大范圍爆發(fā)，截止目前已造成全球超過2.5億人感染，超512萬例死亡，并且這個(gè)數(shù)字還在持續(xù)上升。人肺的末梢結(jié)構(gòu)——肺泡是新冠病毒感染的主要靶點(diǎn)，病毒通過與ACE2受體結(jié)合啟動(dòng)感染，導(dǎo)致肺泡的結(jié)構(gòu)與功能被破壞，使病人產(chǎn)生窒息、器官衰竭等嚴(yán)重的臨床反應(yīng)。但是新冠病毒造成肺損傷與免疫細(xì)胞之間的聯(lián)系尚不清楚。

（圖片來源：Science官網(wǎng)）

鑒于此，中科院大連物理化學(xué)研究所的秦建華研究員團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種仿生肺泡芯片，用于研究免疫細(xì)胞介導(dǎo)的新冠病毒造成肺損傷的機(jī)制。

肺泡芯片由兩個(gè)灌注通道（肺泡腔和血管通道）組成，中間夾有ECM涂層的多孔膜，將人Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（HPAEpiC細(xì)胞）、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HULEC-5a細(xì)胞）和免疫細(xì)胞（PBMCs）在灌注介質(zhì)流下共培養(yǎng)，再現(xiàn)人肺泡-毛細(xì)血管屏障的關(guān)鍵特征。

圖１| 仿生的肺泡芯片模型

接著，作者探究模型中肺泡上皮細(xì)胞和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)新冠病毒的易感性，結(jié)果顯示新冠病毒更傾向于感染肺泡上皮細(xì)胞而不是血管內(nèi)皮細(xì)胞。然后，作者利用RNA測(cè)序和GO富集分析篩選出兩種細(xì)胞間差異表達(dá)基因（DEGs），為了確定COVID-19感染的特異性宿主防御應(yīng)答，從上調(diào)的DEGs中搜索與免疫應(yīng)答相關(guān)的基因，并進(jìn)行GO富集分析。結(jié)果表明，IFN-1介導(dǎo)的信號(hào)通路的相關(guān)基因在上皮細(xì)胞中富集；JAK-STAT通路相關(guān)基因在血管內(nèi)皮細(xì)胞中富集。

圖2 | 人肺泡芯片中肺泡上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)COVID-19感染的轉(zhuǎn)錄分析

接下來作者探討了在加入人循環(huán)免疫細(xì)胞后，COVID-19感染后的肺泡芯片所發(fā)生的變化。在內(nèi)皮層觀察到PBMCs的募集和粘附，特別是CD14+單核細(xì)胞。感染后第2天，在沒有PBMCs的情況下，IL-6和IL-8水平顯著升高。此外，四種細(xì)胞因子（IL-1??、IL-6、IL-8和TNF-??）在感染COVID-19并伴PBMCs摻入后顯著增加，其中IL-1??和IL-6水平明顯上調(diào)?？梢姡闻菪酒械腃OVID-19感染可誘導(dǎo)PBMCs募集，與臨床觀察現(xiàn)象一致。

圖3 | 在循環(huán)免疫細(xì)胞存在或不存在的情況下，共培養(yǎng)上皮和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)COVID-19感染的獨(dú)特反應(yīng)

總之，本研究首次構(gòu)建COVID-19感染的肺泡上皮-血管內(nèi)皮-免疫芯片，在體外模擬了新冠病毒感染后所產(chǎn)生的肺損傷和免疫應(yīng)答現(xiàn)象，揭示了COVID-19感染后血管內(nèi)皮中JAK-STAT信號(hào)通路被激活，放大了炎癥因子信號(hào)表明了COVID-19感染后出現(xiàn)的肺損傷可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)。該芯片提供了一種靈活的綜合戰(zhàn)略，可在當(dāng)前COVID-19大流行情況下適應(yīng)新需求的出現(xiàn)。

圖4 | COVID-19感染人器官芯片模型系統(tǒng)后引起肺損傷和相關(guān)的炎癥反應(yīng)的示意圖

參考文獻(xiàn):?Zhang M, Wang P, Luo R, Wang Y, Li Z, Guo Y, Yao Y, Li M, Tao T, Chen W, Han J, Liu H, Cui K, Zhang X, Zheng Y, Qin J. Biomimetic Human Disease Model of SARS-CoV-2 Induced Lung Injury and Immune Responses on Organ Chip System. Adv Sci (Weinh). 2020 Oct 24;8(3):2002928.?

10.1002/advs.202002928
https://doi.org/10.1002/advs.202002928

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